FDA tăng cường cảnh báo rằng táo bón không được điều trị do thuốc chữa bệnh tâm thần phân liệt clozapine (Clozaril) có thể dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng về ruột

Nguy cơ tăng lên ở liều cao hơn hoặc khi dùng chung với các loại thuốc trị táo bón khác

FDA công bố mối quan tâm an toàn nào?

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đang tăng cường cảnh báo hiện tại rằng táo bón do thuốc chữa bệnh tâm thần phân liệt clozapine (Clozaril, Fazaclo ODT, Versacloz, generics), hiếm gặp, có thể tiến triển thành các biến chứng ruột nghiêm trọng. Điều này có thể dẫn đến nhập viện hoặc thậm chí tử vong nếu táo bón không được chẩn đoán và điều trị nhanh chóng. Táo bón là một tác dụng phụ thường xuyên và đã biết của clozapine, nhưng các trường hợp nghiêm trọng và gây tử vong vẫn tiếp tục được báo cáo.

Clozapine ảnh hưởng đến cách hoạt động của ruột (ruột) ở đa số bệnh nhân. Nó tạo ra các tác động khác nhau, từ táo bón (khó đi tiêu), một hiện tượng phổ biến, đến các vấn đề nghiêm trọng nhưng không phổ biến về ruột, bao gồm cả tắc nghẽn hoàn toàn ruột. Chúng tôi nhận thấy rằng do cách thức hoạt động của clozapine, nguy cơ này với clozapine cao hơn so với các loại thuốc chữa bệnh tâm thần phân liệt khác trong nhóm thuốc của nó. Nguy cơ còn tăng lên ở liều lượng cao hơn của clozapine và khi nó được kê chung với một loại thuốc gọi là thuốc kháng cholinergic, có thể làm chậm sự di chuyển trong ruột và các loại thuốc khác gây táo bón, bao gồm cả opioid. Nhiều loại thuốc khác nhau có tác dụng kháng cholinergic.

FDA đang làm gì?
Chúng tôi yêu cầu phải thêm một cảnh báo và cập nhật mới về nguy cơ này vào thông tin kê đơn của tất cả các sản phẩm clozapine. Là một phần trong quá trình giám sát định kỳ của FDA, chúng tôi sẽ tiếp tục theo dõi clozapine và sẽ báo cáo thông tin cập nhật cho công chúng nếu có.
Clozapine là gì và nó có thể giúp tôi như thế nào?
Clozapine là một loại thuốc đã được sử dụng hơn 40 năm để điều trị bệnh tâm thần phân liệt ở những bệnh nhân không kiểm soát được các triệu chứng bằng phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Các triệu chứng của tâm thần phân liệt bao gồm nghe thấy giọng nói, nhìn thấy những thứ không có ở đó và nghi ngờ hoặc thu mình. Clozapine cũng có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ suy nghĩ tự tử và tự làm hại bản thân ở bệnh nhân tâm thần phân liệt hoặc rối loạn phân liệt. Thuốc được bán dưới tên thương hiệu Clozaril, Fazaclo ODT và Versacloz, và dưới dạng thuốc gốc của nhiều công ty dược phẩm khác nhau.
Bệnh nhân và người chăm sóc phải làm gì?

Bệnh nhân có thể không cảm thấy hoặc không nhận biết được các triệu chứng táo bón. Tuy nhiên, bạn nên liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của mình nếu bạn đi tiêu ít hơn bình thường, đặc biệt là nếu bạn không đi tiêu ít nhất ba lần một tuần, bạn có phân cứng hoặc khô, hoặc bạn khó đi tiêu ra khí. . Bạn nên liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của mình ngay lập tức nếu bạn có các triệu chứng có thể liên quan đến các vấn đề nghiêm trọng về ruột như buồn nôn và nôn, đầy hơi hoặc sưng bụng hoặc đau bụng.

Để ngăn ngừa táo bón, bạn nên ăn nhiều trái cây, rau xanh và ngũ cốc có nhiều chất xơ; uống nhiều nước và các chất lỏng khác; và tập thể dục đầy đủ. Bạn cũng có thể cần dùng thuốc nhuận tràng, vì vậy hãy hỏi chuyên gia chăm sóc sức khỏe loại thuốc nhuận tràng nào phù hợp với bạn. Bạn không nên ngừng dùng thuốc clozapine mà không nói chuyện trước với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của mình, vì việc ngừng điều trị có thể khiến các triệu chứng tâm thần phân liệt quay trở lại hoặc trầm trọng hơn.

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên làm gì?

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên đánh giá chức năng ruột trước khi bắt đầu cho bệnh nhân dùng clozapine và tránh kê đơn đồng thời clozapine với các loại thuốc kháng cholinergic khác có thể gây rối loạn vận động đường tiêu hóa. Thường xuyên tư vấn cho bệnh nhân về nguy cơ đáng kể của táo bón và các vấn đề về ruột đe dọa tính mạng và sự cần thiết phải cung cấp đủ nước để ngăn ngừa táo bón.

Hỏi bệnh nhân về tần suất và chất lượng đi tiêu của họ trong suốt quá trình điều trị. Khuyên bệnh nhân liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe ngay lập tức nếu họ gặp khó khăn khi đi tiêu hoặc đi tiêu phân, không đi tiêu ít nhất ba lần một tuần hoặc ít hơn tần suất bình thường của họ hoặc không thể đi tiêu ra khí. Theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng của các biến chứng tiềm ẩn liên quan đến sự giảm vận động đường tiêu hóa như buồn nôn, chướng bụng hoặc đau và nôn. Cân nhắc điều trị nhuận tràng dự phòng khi bắt đầu dùng clozapine ở những bệnh nhân có tiền sử táo bón hoặc tắc ruột.

FDA đã tìm thấy gì?

Chúng tôi đã xem xét giai đoạn từ năm 2006 đến năm 2016 và xác định 10 trường hợp mô tả táo bón tiến triển thành các vấn đề nghiêm trọng về ruột dẫn đến nhập viện, phẫu thuật hoặc tử vong. Chúng bao gồm chết thành ruột kết (viêm đại tràng hoại tử), tắc nghẽn dòng máu đến ruột (thiếu máu cục bộ đường ruột), chết một phần ruột (hoại tử ruột), và chướng bụng dẫn đến tắc ruột (volvulus). Con số này chỉ bao gồm các trường hợp được nộp cho FDA * hoặc những trường hợp được tìm thấy trong tài liệu y tế, vì vậy có thể có thêm các trường hợp mà chúng tôi không biết (xem Tóm tắt Dữ liệu).

Trước đây, chúng tôi đã thông báo về clozapine vào tháng 9 năm 2015 (những thay đổi trong theo dõi giảm bạch cầu trung tính; chương trình REMS đơn lẻ, chia sẻ) và tháng 2 năm 2011 (nguy cơ chuyển động cơ bất thường và các triệu chứng cai nghiện ở trẻ sơ sinh).

* Các trường hợp đã được báo cáo cho Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) .

Rủi ro của tôi là gì?
Tất cả các loại thuốc đều có tác dụng phụ ngay cả khi được sử dụng đúng theo chỉ định, nhưng nhìn chung lợi ích của việc dùng thuốc lớn hơn những nguy cơ này. Điều quan trọng cần biết là mọi người phản ứng khác nhau với tất cả các loại thuốc tùy thuộc vào sức khỏe của họ, các loại thuốc khác họ đang dùng, bệnh họ mắc phải, di truyền và nhiều yếu tố khác. Do đó, chúng tôi không thể xác định khả năng ai đó sẽ gặp phải những tác dụng phụ này khi dùng clozapine. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe cá nhân hiểu bạn rõ nhất, vì vậy hãy luôn nói với họ về tất cả các loại thuốc khác mà bạn đang dùng, kể cả thuốc không kê đơn và nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào khi dùng thuốc.
Làm cách nào để báo cáo các tác dụng phụ của clozapine?
Để giúp FDA theo dõi các vấn đề an toàn với thuốc, hãy báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến clozapine hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp “Liên hệ với FDA” ở cuối trang này.
Sự thật về Clozapine (Clozaril, Fazaclo ODT, Versacloz)

• Clozapine là một loại thuốc được sử dụng để điều trị tâm thần phân liệt ở những bệnh nhân không kiểm soát được các triệu chứng bằng các loại thuốc chống loạn thần tiêu chuẩn.
• Clozapine cũng có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ suy nghĩ tự tử và tự làm hại bản thân ở bệnh nhân tâm thần phân liệt hoặc rối loạn phân liệt.
• Clozapine có tác dụng mạnh có thể làm suy giảm chuyển động của ruột, gây tắc nghẽn.
• Clozapine có sẵn dưới dạng viên uống. Thuốc được bán dưới tên thương hiệu Clozaril, Fazaclo ODT và Versacloz, và dưới dạng thuốc gốc của nhiều công ty dược phẩm khác nhau.
• Các tác dụng phụ thường gặp ngoài táo bón bao gồm khô miệng, chảy nước dãi, buồn ngủ, choáng váng, run hoặc run và mờ mắt.
• Vào năm 2018, ước tính có khoảng 782.000 đơn thuốc clozapine được phân phát từ các hiệu thuốc bán lẻ ngoại trú của Hoa Kỳ, giảm 2,3% so với năm 2016 (800.000 đơn thuốc clozapine). 1

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân và người chăm sóc

• FDA đang củng cố một cảnh báo hiện tại rằng táo bón do thuốc chữa bệnh tâm thần phân liệt clozapine (Clozaril, Fazaclo ODT, Versacloz) có thể tiến triển thành các vấn đề nghiêm trọng về ruột. Điều này có thể dẫn đến nhập viện hoặc thậm chí tử vong nếu táo bón không được chẩn đoán và điều trị nhanh chóng.
• Táo bón là một tác dụng phụ thường xuyên và đã biết của clozapine, nhưng các vấn đề nghiêm trọng về ruột vẫn tiếp tục được báo cáo, mặc dù chúng không phổ biến.
• Nguy cơ với clozapine cao hơn so với các loại thuốc chữa bệnh tâm thần phân liệt khác mà chúng tôi đã xem xét trong nhóm thuốc của nó do cách thức hoạt động của clozapine.
• Nguy cơ còn tăng lên ở liều lượng cao hơn của clozapine hoặc khi nó được kê chung với một loại thuốc gọi là thuốc kháng cholinergic, có thể làm chậm sự di chuyển trong ruột và các loại thuốc khác gây táo bón, bao gồm cả opioid.
• Do đó, chúng tôi yêu cầu phải thêm cảnh báo và cập nhật mới về nguy cơ này vào thông tin kê đơn của tất cả các sản phẩm clozapine.
• Bạn có thể không cảm thấy hoặc không nhận thức được các triệu chứng táo bón. Liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn đi tiêu ít hơn tần suất bình thường, đặc biệt là nếu ít hơn ba lần một tuần, bạn có phân cứng hoặc khô, hoặc bạn khó đi ngoài ra khí. Các triệu chứng khác liên quan đến các vấn đề nghiêm trọng về ruột bao gồm buồn nôn, đầy hơi hoặc sưng bụng, đau bụng và nôn mửa.
• Để ngăn ngừa táo bón , hãy ăn nhiều trái cây, rau và ngũ cốc, những thực phẩm giàu chất xơ. Tránh các chất gây phồng rộp như psyllium (Metamucil) hoặc chất bổ sung chất xơ trừ khi có chỉ dẫn của chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Uống nhiều nước và các chất lỏng khác và tập thể dục đầy đủ. Bạn cũng có thể cần dùng thuốc nhuận tràng , vì vậy hãy hỏi chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn loại thuốc nhuận tràng nào phù hợp với bạn.
• Đừng ngừng dùng thuốc mà không nói chuyện trước với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn vì việc ngừng điều trị có thể khiến các triệu chứng tâm thần phân liệt của bạn trở nên trầm trọng hơn hoặc quay trở lại.
• Đọc tờ rơi thông tin bệnh nhân khi bạn nhận được đơn thuốc clozapine, tờ này sẽ giải thích thông tin mới này và những điều quan trọng mà bạn cần biết về thuốc. Chúng bao gồm các tác dụng phụ, thuốc được sử dụng để làm gì, cách dùng và bảo quản thuốc đúng cách, và những điều khác cần chú ý khi bạn đang dùng thuốc.
• Để giúp FDA theo dõi các vấn đề an toàn với thuốc, hãy báo cáo tác dụng phụ của clozapine hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp “Liên hệ với FDA” ở cuối trang này.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• FDA đang củng cố một cảnh báo hiện có rằng táo bón do thuốc điều trị tâm thần phân liệt clozapine (Clozaril, Fazaclo ODT, Versacloz) có thể tiến triển thành các biến chứng nghiêm trọng ở ruột. Điều này có thể dẫn đến nhập viện hoặc thậm chí tử vong nếu táo bón không được chẩn đoán và điều trị nhanh chóng.
• Clozapine làm suy giảm chức năng ruột ở đa số bệnh nhân. Nó tạo ra các ảnh hưởng khác nhau, từ táo bón (phổ biến) đến tắc ruột hoàn toàn, liệt ruột và thiếu máu cục bộ đường ruột hoặc nhồi máu (không phổ biến). Táo bón là một tác dụng phụ thường xuyên và đã biết của clozapine, nhưng các trường hợp nghiêm trọng và gây tử vong vẫn tiếp tục được báo cáo.
• Nguy cơ với clozapine cao hơn so với các loại thuốc chữa bệnh tâm thần phân liệt khác mà chúng tôi đã xem xét trong nhóm thuốc của nó vì hoạt tính kháng cholinergic mạnh của clozapine.
• Nguy cơ còn tăng lên ở liều lượng cao hơn của clozapine hoặc khi nó được kê đơn với các thuốc kháng cholinergic và các loại thuốc khác gây táo bón, bao gồm cả opioid.
• Do đó, chúng tôi yêu cầu phải thêm cảnh báo và cập nhật mới về nguy cơ này vào thông tin kê đơn của tất cả các sản phẩm clozapine.
• Cần biết rằng các triệu chứng táo bón do bệnh nhân chủ quan báo cáo có thể không phản ánh chính xác sự vận động của đường tiêu hóa; do đó, điều cần thiết là phải hỏi bệnh nhân về tần suất và đặc điểm của nhu động ruột và bất kỳ thay đổi nào.
• Tránh kê đơn đồng thời clozapine với các loại thuốc kháng cholinergic khác có thể gây giảm vận động đường tiêu hóa.
• Cân nhắc sử dụng thuốc nhuận tràng dự phòng khi bắt đầu dùng clozapine ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.
• Nếu xác định bị táo bón, hãy điều trị kịp thời bằng thuốc nhuận tràng và điều chỉnh khi cần thiết. Tham khảo ý kiến ​​bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa trong những trường hợp nghiêm trọng hơn.
• Khuyến khích uống nước thích hợp, hoạt động thể chất và thực phẩm giàu chất xơ.
• Giáo dục bệnh nhân và người chăm sóc về nguy cơ, cách phòng ngừa và điều trị táo bón do clozapine, bao gồm các loại thuốc cần tránh như các loại thuốc kháng cholinergic khác.
• Nhấn mạnh rằng việc chú ý và điều trị kịp thời đối với táo bón và các triệu chứng tiêu hóa khác là rất quan trọng để ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng.
• Khuyến khích bệnh nhân đọc tờ rơi thông tin bệnh nhân mà họ nhận được cùng với đơn thuốc clozapine, để họ biết thông tin bổ sung này về thuốc.
• Để giúp FDA theo dõi các vấn đề an toàn với thuốc, hãy báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến clozapine hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp “Liên hệ với FDA” ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

FDA đã xác định 10 trường hợp táo bón tiến triển thành các biến chứng nghiêm trọng khi sử dụng clozapine được báo cáo trong cơ sở dữ liệu của Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) từ ngày 21 tháng 7 năm 2006 đến ngày 20 tháng 7 năm 2016 và trong các tài liệu y tế từ ngày 21 tháng 7 năm 2006. 2 Tháng Tám 2016. Những trường hợp này khiến 5 người phải nhập viện, phẫu thuật và 5 người tử vong. Các tác dụng phụ bao gồm viêm đại tràng hoại tử 2-5 (n = 4), thiếu máu cục bộ hoặc hoại tử ruột 6-8(n = 5) và volvulus (n = 1). Tổng liều clozapine hàng ngày được sử dụng dao động từ 200 mg đến 600 mg, với liều trung bình hàng ngày là 400 mg. Thời gian bắt đầu các biến cố nghiêm trọng về ruột dao động từ 3 ngày đến 6 tháng, trung bình là 46 ngày. Đánh giá sơ bộ dữ liệu FAERS bổ sung được báo cáo từ ngày 21 tháng 7 năm 2016 đến cuối năm 2019 cho thấy những phát hiện tương tự. Clozapine có thể làm điều này một mình; ngược lại, các biến chứng nghiêm trọng của táo bón chỉ được xác định với các thuốc chống loạn thần khác (ví dụ olanzapine) khi chúng được sử dụng với các thuốc kháng cholinergic khác.

Một nghiên cứu ở New Zealand trên 37 bệnh nhân được thực hiện bởi Every-Palmer et al. 9được đánh giá khách quan và khẳng định khả năng vận động đường tiêu hóa do clozapine gây ra bằng cách đo thời gian vận chuyển đại tràng (CTT) bằng cách sử dụng các dấu hiệu phóng xạ. Nghiên cứu đã xem xét tác dụng của clozapine (đơn trị liệu và kết hợp trị liệu chống loạn thần, 20 bệnh nhân) và thuốc chống loạn thần không phải clozapine (đơn trị liệu và kết hợp trị liệu chống loạn thần, 17 bệnh nhân) và kết luận rằng gần như tất cả bệnh nhân dùng clozapine đều tăng CTT, nhưng hầu hết những bệnh nhân không dùng clozapine được điều trị. bệnh nhân không. Sự gia tăng CTT liên quan đến phơi nhiễm đã được thấy (nghĩa là CTT cao hơn với mức clozapine cao hơn); tuy nhiên, bệnh nhân không cho biết hiện tượng giảm vận động như là các triệu chứng chủ quan của táo bón. CTTT trung bình ở những bệnh nhân được điều trị bằng clozapine dài hơn 4 lần so với những bệnh nhân không được chỉ định clozapine (tương ứng là 104,5 giờ so với 23 giờ).

Người giới thiệu

1. Cơ sở dữ liệu IQVIA National Prescription Audit ™ (NPA). Năm 2016 và 2018. Dữ liệu được trích xuất vào tháng 12 năm 2019.
2. Baptista T. Một trường hợp tử vong do viêm đại tràng do thiếu máu cục bộ khi dùng clozapine. Rev Bras Psiquiatr. 2014; 36 (4): 358.
3. Leong QM, Wong KS, Koh DC. Viêm đại tràng hoại tử liên quan đến clozapine? Một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng đe dọa tính mạng. Thế giới J Khẩn cấp phẫu thuật. 2007; 2: 21.
4. Martinez Diaz-Caneja C, González-Molinier M, Galindo JC, Iñiguez MM. Thiếu máu cục bộ ruột nghiêm trọng do Clozapine với sự thuyên giảm hoàn toàn sau khi rút tiền. J Clin Tâm thần. 2010; 30 (4): 463-5.
5. Shammi CM, Remington G. Viêm đại tràng hoại tử do clozapine. J Clin Psychopharmacol. 1997; 17 (3): 230-232.
6. Alam HB, Fricchione GL, Guimaraes ASR, Zukerber LR. Trường hợp 31-2009: Một người đàn ông 26 tuổi bị chướng bụng và sốc. N Engl J Med. 2009, 361: 1487-96.
7. Naravadi VVR và Valluru N. Giảm vận động đường tiêu hóa do clozapine (CIGH): Một tác dụng phụ nghiêm trọng chưa được công nhận. Là J Gastroenterol. 2014; 109 (Phụ lục 2): S430.
8. Parakkal D, DeLemos D, Ehrenpreis E. Sốc và tử vong nhanh chóng do chất độc gây ra bởi Clozapine: Bài học vẫn còn phải học. Là J Gastroenterol. 2011; 106 (Bổ sung 2): S340.
9. Every-Palmer S, Nowitz M, Stanley J, Grant E, Huthwaite M, Dunn H, et al. Những bệnh nhân được điều trị bằng clozapine có dấu hiệu giảm vận động đường tiêu hóa, cơ sở có thể xảy ra của các biến chứng đường tiêu hóa đe dọa tính mạng: Một nghiên cứu cắt ngang. EBioMedicine. 2016; 5: 125-34.