Thông tin liên lạc về an toàn thuốc của FDA: Đánh giá cập nhật của FDA kết luận rằng việc sử dụng thuốc tiểu đường loại 2 pioglitazone có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư bàng quang

 Thông báo An toàn

[12-12-2016] Theo đánh giá cập nhật, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã kết luận rằng việc sử dụng thuốc tiểu đường loại 2 pioglitazone (Actos, Actoplus Met, Actoplus Met XR, Duetact, Oseni) có thể có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư bàng quang. Nhãn của các loại thuốc có chứa pioglitazone đã có cảnh báo về nguy cơ này và hiện chúng tôi đã chấp thuận các cập nhật nhãn để mô tả các nghiên cứu bổ sung mà chúng tôi đã xem xét.

Chúng tôi đã cảnh báo công chúng về nguy cơ có thể bị ung thư bàng quang vào tháng 9 năm 2010 và tháng 6 năm 2011 dựa trên kết quả tạm thời từ một nghiên cứu dịch tễ học kéo dài 10 năm. Chúng tôi đã thay đổi nhãn của các loại thuốc có chứa pioglitazone vào tháng 8 năm 2011 để bao gồm các cảnh báo về nguy cơ này, đồng thời yêu cầu nhà sản xuất sửa đổi và tiếp tục nghiên cứu kéo dài 10 năm.

Pioglitazone được chấp thuận để cải thiện việc kiểm soát lượng đường trong máu, cùng với chế độ ăn kiêng và tập thể dục, ở người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2. Pioglitazone hoạt động bằng cách tăng độ nhạy cảm của cơ thể với insulin, một loại hormone tự nhiên giúp kiểm soát lượng đường trong máu. Nếu không được điều trị, bệnh tiểu đường loại 2 có thể dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng, bao gồm mù lòa, tổn thương thần kinh, thận và bệnh tim.

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe không nên sử dụng pioglitazone ở bệnh nhân ung thư bàng quang hoạt động, và nên cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ trước khi sử dụng pioglitazone ở bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang.

Bệnh nhân nên liên hệ với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ nếu họ gặp bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào sau đây sau khi bắt đầu dùng pioglitazone, vì đây có thể là do ung thư bàng quang:

• Có máu hoặc màu đỏ trong nước tiểu
• Mới hoặc ngày càng có cảm giác muốn đi tiểu
• Đau khi đi tiểu

Chúng tôi đã xem xét các nghiên cứu được công bố bổ sung đánh giá nguy cơ ung thư bàng quang ở những bệnh nhân được điều trị bằng pioglitazone. Các kết quả khác nhau giữa các nghiên cứu được đánh giá (xem Tóm tắt Dữ liệu). Ví dụ, nghiên cứu dịch tễ học 10 năm 1 không tìm thấy nguy cơ ung thư bàng quang tăng lên khi sử dụng pioglitazone, trong khi một nghiên cứu khác lại cho thấy. 2 Ngoài ra, một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy nguy cơ gia tăng trong thời gian thử nghiệm; 3 tuy nhiên nguy cơ không kéo dài khi bệnh nhân được theo dõi sau khi kết thúc thử nghiệm. 4 Hơn nữa, phát hiện của những nghiên cứu này và các nghiên cứu đã được tổng quan khác mâu thuẫn về việc liệu thời gian sử dụng và / hoặc tổng liều theo thời gian của pioglitazone có ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư bàng quang hay không. Trước đây chúng tôi cũng đã giao tiếp trongNăm 2010 , các khối u bàng quang đã được nhìn thấy khi tiếp xúc với pioglitazone trong các nghiên cứu trên động vật. Nhìn chung, dữ liệu cho thấy việc sử dụng pioglitazone có thể làm tăng nguy cơ ung thư bàng quang.

Chúng tôi kêu gọi bệnh nhân và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến pioglitazone hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Tóm tắt dữ liệu

Chúng tôi đã xem xét một cách có hệ thống các nghiên cứu dịch tễ học đã công bố đánh giá nguy cơ ung thư bàng quang khi sử dụng pioglitazone. Một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ ung thư bàng quang tăng lên khi sử dụng pioglitazone và những nghiên cứu khác thì không. Các nghiên cứu sau đây được trình bày để minh họa những phát hiện không nhất quán giữa tất cả các nghiên cứu đã được đánh giá.

Nhà sản xuất pioglitazone, Takeda Pharmaceuticals, đã thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu kéo dài 10 năm trên bệnh nhân đái tháo đường được đưa vào cơ sở dữ liệu của Kaiser Permanente of Northern California (KPNC). Nghiên cứu bao gồm các thành viên của cơ quan đăng ký bệnh tiểu đường KPNC từ ngày 1 tháng 1 năm 1997 đến ngày 31 tháng 12 năm 2002. Các bệnh nhân được theo dõi cho đến ngày 31 tháng 12 năm 2012. Vào tháng 6 năm 2011, chúng tôi đã ban hành Tuyên truyền An toàn Thuốc.để thông báo cho công chúng về kết quả nghiên cứu tạm thời kéo dài 5 năm, không tìm thấy sự gia tăng đáng kể nguy cơ ung thư bàng quang ở những bệnh nhân đã từng tiếp xúc với pioglitazone so với những bệnh nhân chưa từng tiếp xúc với pioglitazone (tỷ lệ nguy cơ [HR] = 1,2; khoảng tin cậy 95% [CI] = 0,9-1,5). Tuy nhiên, nguy cơ ung thư bàng quang tăng lên khi tăng liều lượng và thời gian sử dụng pioglitazone. Hiện chúng tôi đã xem xét kết quả 10 năm cuối cùng của nghiên cứu này. 1Nghiên cứu cuối cùng bao gồm tổng số 158.918 bệnh nhân chưa bao giờ sử dụng pioglitazone (chưa bao giờ sử dụng) và 34.181 bệnh nhân đã sử dụng pioglitazone tại một số thời điểm (chưa từng sử dụng). Chưa bao giờ người dùng được theo dõi trung bình 8,9 năm, trong khi người dùng đã từng được theo dõi trung bình 6,1 năm. Các nhà điều tra đã xác định 1.075 trường hợp mới được chẩn đoán ung thư bàng quang ở những người chưa từng sử dụng và 186 trường hợp ở những người đã từng sử dụng. Đã từng sử dụng pioglitazone so với chưa từng sử dụng pioglitazone không liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư bàng quang, với nhịp tim điều chỉnh hoàn toàn là 1,06 (95% CI = 0,89-1,26). Nghiên cứu cũng đề xuất một xu hướng khiêm tốn là rủi ro cao hơn khi thời gian sử dụng ngày càng tăng, nhưng xu hướng này không có ý nghĩa thống kê, có nghĩa là nó có thể là do ngẫu nhiên. So với kết quả 5 năm giữa kỳ, các kết quả cuối cùng của 10 năm này cho thấy các liên kết yếu hơn không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, hướng đi của các hiệp hội vẫn không thay đổi.

Từ tháng 5 năm 2001 đến tháng 4 năm 2002, các nhà điều tra cho thử nghiệm lâm sàng tiên tiến pioglitAzone Trong thử nghiệm sự kiện vĩ mô (PROactive) thu nhận bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mắc bệnh mạch máu lớn từ 18 quốc gia Châu Âu. 3 Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị mù đôi bằng pioglitazone (n = 2,605) hoặc giả dược (n = 2,633), ngoài các thuốc trị đái tháo đường hiện có của họ. Các bệnh nhân đã hoàn thành các cuộc thăm khám thử nghiệm lâm sàng cuối cùng từ tháng 11 năm 2004 đến tháng 1 năm 2005. Các nhà điều tra đã tiến hành một nghiên cứu quan sát theo dõi để điều tra sự xuất hiện của các kết cục và khối u ác tính tim mạch sau khi giai đoạn thử nghiệm lâm sàng CHUYÊN NGHIỆP kết thúc. 4Trong số 4.873 bệnh nhân đã hoàn thành cuộc thăm khám thử nghiệm PROactive cuối cùng, 73,9% đăng ký tham gia nghiên cứu quan sát. Trong số những bệnh nhân tham gia nghiên cứu theo dõi, tổng thời gian theo dõi trung bình (thời gian thử nghiệm lâm sàng và quan sát) là 12,8 năm. Sự mất cân bằng về số trường hợp ung thư bàng quang được quan sát thấy ở những bệnh nhân sử dụng pioglitazone trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng (nguy cơ tương đối [RR] = 2,83; 95% CI = 1,02-7,85) không tồn tại trong khoảng thời gian 12,8 năm kết hợp (HR = 1,00 ; KTC 95% = 0,59-1,72).

Tuccori và cộng sự. 2đã tiến hành một nghiên cứu thuần tập hồi cứu đánh giá mối liên quan giữa việc sử dụng pioglitazone và ung thư bàng quang. Các nhà điều tra đã sử dụng Datalink của Nghiên cứu Thực hành Lâm sàng Vương quốc Anh (CPRD) để xác định một nhóm thuần tập các bệnh nhân mới được điều trị bằng thuốc trị đái tháo đường từ ngày 1 tháng 1 năm 2000 đến ngày 31 tháng 7 năm 2013, theo dõi cho đến ngày 31 tháng 7 năm 2014. Có 145.806 bệnh nhân (n = 10,951 người khởi xướng pioglitazone) với thời gian theo dõi trung bình là 4,7 năm, trong đó 622 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư bàng quang. Trong số này, 54 người phát triển thành ung thư bàng quang sau khi tiếp xúc với pioglitazone. HR được điều chỉnh đầy đủ đối với ung thư bàng quang khi sử dụng pioglitazone so với không sử dụng thiazolidinedione là 1,63 (KTC 95% = 1,22-2,19).

Nhìn chung, chúng tôi kết luận rằng pioglitazone có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư bàng quang tiết niệu và chúng tôi đã cập nhật nhãn thuốc để bao gồm thông tin về các nghiên cứu bổ sung này.

Người giới thiệu

1. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, et al. Sử dụng pioglitazone và nguy cơ ung thư bàng quang và các bệnh ung thư phổ biến khác ở những người mắc bệnh tiểu đường. JAMA 2015; 314: 265-77
2. Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. Sử dụng pioglitazone và nguy cơ ung thư bàng quang: nghiên cứu thuần tập dựa trên dân số. BMJ 2016 ngày 30 tháng 3; 352: i1541.
3. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Phòng ngừa thứ phát các biến cố mạch máu vĩ mô ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 trong Nghiên cứu PROactive (Thử nghiệm lâm sàng pioglitAzone PROspective In macroVascular Events): một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Lancet 2005; 366: 1279-89.
4. Erdmann E, Harding S, Lam H, Perez A. Theo dõi quan sát 10 năm của PROactive: một thử nghiệm ngẫu nhiên về kết quả tim mạch đánh giá pioglitazone ở bệnh tiểu đường loại 2. Tiểu đường nghĩa vụ về bệnh tiểu đường 2016; 18: 266-73.