Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: Đánh giá của FDA cho thấy điều trị lâu dài bằng thuốc làm loãng máu Plavix (clopidogrel) không làm thay đổi nguy cơ tử vong

 Đây là nội dung cập nhật đối với Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: FDA Đánh giá Liệu pháp Chống Tiểu cầu Dài hạn như Dữ liệu Thử nghiệm Sơ bộ Cho thấy Lợi ích nhưng Nguy cơ Tử vong Không do Tim mạch Cao hơn, được phát hành vào ngày 16 tháng 11 năm 2014 .

Thông báo An toàn

[11-06-2015] Một đánh giá của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã xác định rằng việc sử dụng lâu dài thuốc làm loãng máu Plavix (clopidogrel) không làm tăng hoặc giảm nguy cơ tử vong tổng thể ở những bệnh nhân có hoặc có nguy cơ cho, bệnh tim. Đánh giá của chúng tôi về thử nghiệm Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) 1 và một số thử nghiệm lâm sàng khác cũng không cho thấy rằng clopidogrel làm tăng nguy cơ ung thư hoặc tử vong do ung thư.

Bệnh nhân không nên ngừng dùng clopidogrel hoặc các loại thuốc chống kết tập tiểu cầu khác vì làm như vậy có thể làm tăng nguy cơ đau tim và cục máu đông. Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về clopidogrel. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên cân nhắc giữa lợi ích và rủi ro của các loại thuốc chống kết tập tiểu cầu có sẵn trước khi bắt đầu điều trị.

Clopidogrel là một loại thuốc chống kết tập tiểu cầu được sử dụng để ngăn ngừa cục máu đông ở những bệnh nhân bị đau tim, đột quỵ hoặc các vấn đề về tuần hoàn ở tay và chân. Nó hoạt động bằng cách giúp giữ cho các tiểu cầu trong máu không dính vào nhau và hình thành cục máu đông có thể xảy ra với một số tình trạng bệnh lý.

Kết quả từ thử nghiệm DAPT đã được công bố trên Tạp chí Y học New England vào tháng 11 năm 2014. Thử nghiệm DAPT so sánh điều trị với liệu pháp kháng tiểu cầu kép (clopidogrel [Plavix] hoặc prasugrel [Effient] cộng với aspirin) trong 12 tháng so với 30 tháng ở những bệnh nhân đã được đặt một stent mạch vành rửa giải bằng thuốc. So với bệnh nhân dùng clopidogrel trong 12 tháng, bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel trong 30 tháng có tỷ lệ đau tim và huyết khối trong stent thấp hơn nhưng tỷ lệ tử vong cao hơn, chủ yếu do ung thư hoặc chấn thương.

Để điều tra sự gia tăng nguy cơ tử vong và tử vong liên quan đến ung thư được báo cáo với clopidogrel trong thử nghiệm DAPT, chúng tôi đã kiểm tra kết quả của thử nghiệm DAPT và các thử nghiệm lâm sàng lớn, dài hạn khác về clopidogrel với dữ liệu có sẵn về tỷ lệ tử vong, tử vong khỏi ung thư, hoặc ung thư được báo cáo là một tác dụng phụ. 2-13

Chúng tôi thực hiện phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng dài hạn khác để đánh giá tác động của clopidogrel đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Kết quả chỉ ra rằng liệu pháp kháng tiểu cầu kép dài hạn (12 tháng hoặc lâu hơn) với clopidogrel và aspirin dường như không làm thay đổi nguy cơ tử vong tổng thể khi so sánh với clopidogrel ngắn hạn (6 tháng hoặc ít hơn) và aspirin, hoặc aspirin đơn thuần. Ngoài ra, không có sự gia tăng rõ ràng về nguy cơ tử vong do ung thư hoặc các tác dụng phụ liên quan đến ung thư khi điều trị lâu dài.

Bảng sau đây cho thấy kết quả từ các phân tích tổng hợp:

	Số lượng bệnh nhân bao gồm	Clopidogrel dài hạn cùng với aspirin	Clopidogrel ngắn hạn cộng với aspirin hoặc aspirin đơn thuần
Tỷ lệ tử vong chung	56.799	6,7%	6,6%
Tỷ lệ xảy ra các tác dụng phụ của ung thư	37.835	4,2%	4,0%
Tỷ lệ tử vong do ung thư	40.855	0,9%	1,1%

Chúng tôi kêu gọi các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến clopidogrel hoặc các loại thuốc chống kết tập tiểu cầu khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Sự thật về Clopidogrel

• Clopidogrel là một loại thuốc chống kết tập tiểu cầu được sử dụng để giảm nguy cơ đau tim, đột quỵ và các tình trạng khác liên quan đến cục máu đông ở những bệnh nhân đã từng bị đau tim, đột quỵ hoặc các vấn đề về tuần hoàn ở tay và chân. Nó hoạt động bằng cách giữ cho các tiểu cầu trong máu không dính vào nhau, do đó ngăn ngừa cục máu đông có thể xảy ra với một số bệnh tim mạch.
• Clopidogrel được bán dưới tên thương hiệu Plavix và dưới dạng thuốc gốc.
• Clopidogrel làm tăng nguy cơ chảy máu.
• Dùng clopidogrel với một số loại thuốc có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Hãy cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn biết nếu bạn thực hiện bất kỳ điều nào sau đây:
  • Aspirin, đặc biệt nếu bạn bị đột quỵ. Luôn hỏi chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn về việc bạn có nên dùng aspirin với clopidogrel để điều trị tình trạng của mình hay không.
  • Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDS), chẳng hạn như ibuprofen và naproxen. Hỏi chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn để biết danh sách các loại thuốc NSAID nếu bạn không chắc chắn.
  • Warfarin (Coumadin, Jantoven).
  • Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và các chất ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRI).

• Các tác dụng phụ phổ biến khác của clopidogrel có thể bao gồm khó thở.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân và người chăm sóc

• Dựa trên các đánh giá của chúng tôi về thử nghiệm Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) và một số thử nghiệm lâm sàng lớn khác, chúng tôi đã kết luận rằng điều trị bằng clopidogrel dường như không làm thay đổi nguy cơ tử vong tổng thể ở bệnh nhân hoặc có nguy cơ mắc bệnh mạch vành.
• Clopidogrel là một loại thuốc chống kết tập tiểu cầu có thể giúp ngăn ngừa các cơn đau tim, đột quỵ trong tương lai và các bệnh liên quan đến cục máu đông khác ở những bệnh nhân đã bị đau tim, đột quỵ hoặc mắc một số bệnh tim mạch.
• Đừng ngừng dùng clopidogrel mà không nói chuyện trước với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn. Đột ngột ngừng sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu có thể khiến bạn có nguy cơ bị đau tim, đột quỵ và đông máu.
• Lưu ý rằng trong khi dùng clopidogrel, bạn có thể dễ bị bầm tím hơn và có thể mất nhiều thời gian hơn để ngừng chảy máu.
• Thảo luận bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về clopidogrel với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Đọc hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhânTuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoàibạn phù hợp với các đơn thuốc clopidogrel của bạn. Nó giải thích những lợi ích và rủi ro liên quan đến việc sử dụng clopidogrel.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào mà bạn gặp phải cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của mình và chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Dựa trên các đánh giá của chúng tôi về thử nghiệm Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) và một số thử nghiệm lâm sàng lớn, dài hạn khác, chúng tôi đã kết luận rằng không có bằng chứng về tác dụng có hại hoặc có lợi của clopidogrel đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc liên quan đến ung thư tử vong trong dân số mắc hoặc có nguy cơ mắc bệnh mạch vành. Đó là, các phát hiện bất lợi về tử vong trong thử nghiệm DAPT không được xác nhận.
• Clopidogrel được chấp thuận sử dụng kết hợp với aspirin ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính, hoặc ở bệnh nhân không dùng aspirin có tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ gần đây hoặc bệnh động mạch ngoại vi đã hình thành.
• Khi lựa chọn liệu pháp chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân hội chứng vành cấp được quản lý bằng đặt stent mạch vành, người kê đơn nên cân nhắc rằng prasugrel và ticagrelor đã được chứng minh là có hiệu quả vượt trội so với clopidogrel khi được sử dụng cho nhóm bệnh nhân này. Ngoài ra, ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim từ 1 đến 3 năm trước khi tham gia nghiên cứu, ticagrelor cũng được chứng minh là làm giảm nguy cơ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ.
• Chúng tôi đang làm việc với các nhà sản xuất clopidogrel để cập nhật nhãn nhằm phản ánh kết quả phân tích tổng hợp tỷ lệ tử vong.
• Thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ chảy máu và bầm tím tăng lên khi dùng clopidogrel.
• Khuyên bệnh nhân báo cáo bất kỳ trường hợp chảy máu ngoài dự đoán, kéo dài hoặc quá nhiều, hoặc máu trong phân hoặc nước tiểu của họ.
• Khuyến khích bệnh nhân và người chăm sóc đọc Hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhânTuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài họ nhận được với các đơn thuốc clopidogrel.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến clopidogrel cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Tóm tắt dữ liệu

Thử nghiệm Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) 1 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, so sánh điều trị chống kết tập tiểu cầu trong 30 tháng so với 12 tháng sau can thiệp mạch vành qua da và đặt stent rửa giải thuốc. Sau khi đặt stent, bệnh nhân được điều trị kháng tiểu cầu kép 12 tháng bao gồm aspirin cộng với clopidogrel (Plavix) hoặc prasugrel (Effient) và sau đó được chọn ngẫu nhiên để tiếp tục điều trị thêm 18 tháng bằng liệu pháp kháng tiểu cầu kép (aspirin cộng với clopidogrel hoặc prasugrel) hoặc aspirin cộng với giả dược. Các nhà điều tra đã chọn thuốc chống kết tập tiểu cầu mà bệnh nhân nhận được, với khoảng 2/3 nhận clopidogrel và 1/3 nhận prasugrel. Hội chứng mạch vành cấp là chỉ định đặt stent ở khoảng 46% bệnh nhân.

Thử nghiệm DAPT cho thấy liệu pháp kháng tiểu cầu kéo dài trong 30 tháng với clopidogrel hoặc prasugrel làm giảm nguy cơ huyết khối trong stent và các cơn đau tim, nhưng làm tăng nguy cơ chảy máu và nguy cơ tử vong nói chung so với nhóm 12 tháng. Tỷ lệ tử vong cao hơn chủ yếu do số lượng lớn hơn tử vong do các nguyên nhân không liên quan đến tim mạch, chủ yếu là ung thư và chấn thương. Tỷ lệ tử vong tăng lên thấy rõ ở những bệnh nhân dùng clopidogrel nhưng không dùng prasugrel.

Để điều tra các dấu hiệu gia tăng nguy cơ tử vong và tử vong liên quan đến ung thư từ thử nghiệm DAPT, FDA đã đánh giá thử nghiệm DAPT và thực hiện phân tích tổng hợp cấp thử nghiệm đối với các thử nghiệm dài hạn lớn khác có sẵn dữ liệu về tỷ lệ tử vong. , tỷ lệ tử vong do ung thư, hoặc tỷ lệ các tác dụng phụ của ung thư. Các thử nghiệm bao gồm trong phân tích tổng hợp có nhóm clopidogrel cộng với aspirin (dài hạn là 12 tháng hoặc lâu hơn), nhóm so sánh của aspirin đơn thuần hoặc clopidogrel ngắn hạn cộng với aspirin (6 tháng hoặc ít hơn), và có kế hoạch theo dõi- lên đến ít nhất một năm. Chúng tôi tập trung điều tra vào clopidogrel vì những phát hiện từ thử nghiệm DAPT cho thấy nguy cơ tử vong và tử vong do ung thư ở nhóm đó tăng lên; dữ liệu về prasugrel cũng được trình bày làm bối cảnh cho những phát hiện về clopidogrel.

Điều tra dấu hiệu gia tăng tử vong do mọi nguyên nhân

Trong thử nghiệm DAPT, việc sử dụng kéo dài clopidogrel cùng với aspirin có liên quan đến nguy cơ tử vong tăng đáng kể (2,2% trong 30 tháng so với 1,5% trong 12 tháng), trong khi không có nguy cơ tăng lên đối với prasugrel cùng với aspirin (1,6% trong 30 tháng tháng so với 1,6% trong 12 tháng).

Phân tích gộp cấp thử nghiệm của FDA bao gồm 12 thử nghiệm 2-13 (56.799 bệnh nhân) để khám phá tác dụng của clopidogrel đối với tử vong do mọi nguyên nhân. Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 6,7% đối với nhóm clopidogrel dài hạn cộng với aspirin và 6,6% đối với bộ so sánh dẫn đến Chênh lệch rủi ro Mantel Haenszel (MH RD) = 0,04%, khoảng tin cậy (CI) 95% là (-0,35 %, 0,44%).

Một phân tích tổng hợp tương tự tập trung vào tập hợp con của 9 trong số các thử nghiệm này (45.374 bệnh nhân) thu nhận bệnh nhân mắc bệnh mạch vành hoặc bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh mạch vành cũng cho thấy không có sự khác biệt về nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân: [MH RD trong -0,07%, KTC 95% (-0,43%, 0,29%)].

Điều tra tín hiệu tăng nguy cơ tử vong do ung thư

Trong thử nghiệm DAPT, nguy cơ ung thư được báo cáo như một tác dụng phụ không khác biệt giữa nhóm 30 tháng (2,4%) và 12 tháng (2,3%) nhận clopidogrel khi xem xét các bệnh ung thư được báo cáo sau khi nhập học (từ tháng 0 đến tháng 33 của nghiên cứu). Chúng tôi đã thực hiện một số phân tích về dữ liệu tác dụng phụ của bệnh ung thư, bao gồm các bệnh ung thư “mới” ở những bệnh nhân không có tiền sử ung thư hoặc có tiền sử ung thư ở một vị trí khác với tác dụng phụ được báo cáo và theo địa điểm ung thư. Nguy cơ tương đối của bệnh ung thư đối với nhóm 30 tháng so với 12 tháng trong nhóm clopidogrel dao động từ 0,95 đến 1,2, tùy thuộc vào phân tích. Các phân tích từ thời gian đến khi tác dụng phụ của bệnh ung thư được báo cáo lần đầu cho thấy tỷ lệ nguy cơ là 1,06, KTC 95% (0,80, 1,41) đối với tất cả các bệnh ung thư và 0,95, KTC 95% (0,70, 1,28) đối với bệnh ung thư mới. Các phân tích tương tự đối với nhóm prasugrel dẫn đến nguy cơ tương đối về các tác dụng phụ liên quan đến ung thư từ 1,4 đến 1,6 và tỷ lệ nguy cơ là 1,51, 95% CI (0,97, 2,36) đối với tất cả các bệnh ung thư và 1,51, 95% CI (0,96, 2,40) đối với bệnh ung thư mới. Các mô hình của các vị trí ung thư được báo cáo không cho thấy tác dụng cụ thể của từng vị trí.

Mặc dù không tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ liên quan đến ung thư đối với clopidogrel trong nhóm 30 tháng của thử nghiệm DAPT, nguy cơ tử vong do ung thư đã tăng lên so với nhóm 12 tháng (0,7% trong 30 tháng so với 0,2 % trong 12 tháng). Ngược lại, đối với prasugrel, có xu hướng đối với nguy cơ mắc các tác dụng phụ đối với ung thư ở nhóm 30 tháng cao hơn so với nhóm 12 tháng (xem ở trên), nhưng nguy cơ tử vong do ung thư ở cả hai nhóm nghiên cứu (0,4%). so với 0,4%). Những phát hiện này rất khó để dung hòa.

Để khám phá tín hiệu ung thư đối với clopidogrel trong các thử nghiệm lâm sàng khác với nghiên cứu DAPT, FDA đã thực hiện hai phân tích tổng hợp cấp thử nghiệm. Đầu tiên là phân tích các tác dụng phụ liên quan đến ung thư từ bốn thử nghiệm với thông tin về các tác dụng phụ đối với ung thư 2-5 (37.835 bệnh nhân) so sánh việc sử dụng clopidogrel và aspirin dài hạn với sử dụng aspirin đơn lẻ hoặc clopidogrel ngắn hạn cùng với aspirin. . Tỷ lệ mắc các tác dụng phụ đối với ung thư là 4,2% đối với clopidogrel dài hạn cùng với aspirin so với 4,0% đối với thuốc so sánh. Không có sự khác biệt rõ ràng về tỷ lệ các tác dụng phụ gây ung thư giữa bệnh nhân dùng clopidogrel dài hạn cộng với aspirin và bệnh nhân đối chứng qua bốn thử nghiệm [MH RD = 0,19%, KTC 95% (-0,2%, 0,59%)].

Phân tích gộp cấp thử nghiệm thứ hai được thực hiện để đánh giá tử vong do ung thư và bao gồm năm thử nghiệm với thông tin về tử vong do ung thư từ 2-6 (40.855 bệnh nhân). Tỷ lệ tử vong do ung thư là 0,9% đối với nhóm dùng clopidogrel cộng với aspirin dài hạn so với 1,1% đối với nhóm so sánh. Không có sự khác biệt rõ ràng về tỷ lệ tử vong do ung thư giữa clopidogrel dài hạn cộng với aspirin và nhóm chứng trong năm thử nghiệm [MH RD = -0,14%, KTC 95% (-0,33%, 0,06%)].

Các phát hiện từ thử nghiệm DAPT về các tác dụng phụ liên quan đến ung thư (tăng đối với prasugrel, nhưng không tăng đối với clopidogrel) và tử vong liên quan đến ung thư (tăng đối với clopidogrel, nhưng không tăng đối với prasugrel) đã không được quan sát trong các phân tích của chúng tôi về các ngẫu nhiên khác- thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát. Các phân tích tổng hợp ở cấp độ thử nghiệm của FDA về các thử nghiệm khác được thực hiện để đánh giá tín hiệu tiềm ẩn từ DAPT không cho thấy nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ của ung thư hoặc tử vong do ung thư liên quan đến điều trị clopidogrel dài hạn.

Sự kết luận

Các đánh giá của chúng tôi không tìm thấy bằng chứng nào về tác dụng có hại hoặc có lợi của clopidogrel đối với tỷ lệ tử vong nói chung trong dân số mắc hoặc có nguy cơ mắc bệnh mạch vành và không ảnh hưởng đến ung thư.

Người giới thiệu

1. Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Mười hai hoặc 30 tháng điều trị kháng tiểu cầu kép sau khi đặt stent rửa giải thuốc. N Eng J Med 2014; 371: 2155-2166.
2. Connolly SJ, Yusuf S, Budaj A, et al. Cơ sở lý luận và thiết kế của ACTIVE: Thử nghiệm Clopidogrel Rung nhĩ với Irbesartan để ngăn ngừa các sự kiện mạch máu. Am Heart J 2006; 151: 1187-1193.
3. Berger JS, Bhatt DL, Steg PG, et al. Chảy máu, tử vong và liệu pháp chống kết tập tiểu cầu: kết quả từ thử nghiệm Clopidogrel để điều trị Rủi ro huyết khối cao và Ổn định, Xử trí và Tránh Thiếu máu cục bộ (CHARISMA). Am Heart J 2011 Tháng 7; 162 (1): 98-105.
4. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Tác dụng của clopidogrel ngoài aspirin ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (thử nghiệm CURE). N Engl J Med 2001 16 tháng 8; 345 (7): 494-502.
5. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al. Clopidogrel để Giảm các Sự kiện Trong quá trình Quan sát (CREDO): liệu pháp kháng tiểu cầu kép đường uống sớm và duy trì sau can thiệp mạch vành qua da: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. JAMA 2002 ngày 20 tháng 11; 288 (19): 2411-20.
6. Các điều tra viên SPS3. Tác dụng của clopidogrel được thêm vào aspirin ở những bệnh nhân bị đột quỵ gần đây. N Engl J Med 2012 ngày 30 tháng 8; 367: 817-825.
7. Lee CW, Ahn JM, Park DW, et al. Thời gian tối ưu của liệu pháp kháng tiểu cầu kép sau khi đặt stent rửa giải thuốc: một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng (DES-LATE). Lưu hành năm 2014 ngày 21 tháng 1; 129 (3): 304-312.
8. Belch JJ, Dormandy J, Ủy ban Viết CASPAR, et al. Kết quả của thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược clopidogrel và axit acetylsalicylic trong phẫu thuật bắc cầu đối với bệnh động mạch ngoại vi (CASPAR). J Vasc Phẫu thuật 2010 Tháng 10; 52 (4): 825-833.
9. Valgimigli M, Trại G, Monti M, et al. Thời gian điều trị kháng tiểu cầu kép ngắn so với dài hạn sau khi đặt stent mạch vành: một thử nghiệm đa trung tâm ngẫu nhiên (PRODIGY). Lưu hành 2012 Tháng 4 24; 125 (16): 2015-2026.
10. Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, et al. Cấy stent rửa giải bằng thuốc thế hệ thứ hai tiếp theo là liệu pháp kháng tiểu cầu kép kéo dài 6 tháng so với 12 tháng: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên SECURITY. J Am Coll Cardiol 2014 18-25 tháng 11; 64 (20): 2086-2097.
11. Feres F, Costa RA, Abizaid A, và cộng sự. Ba tháng so với mười hai tháng điều trị kháng tiểu cầu kép sau khi đặt stent rửa giải zotarolimus: thử nghiệm ngẫu nhiên OPTIMIZE. JAMA 2013 18 tháng 12; 310 (23): 2510-2522.
12. Park KW, Chae IH, Lim DS, et al. Thử nghiệm ngẫu nhiên EXCELLENT (Hiệu quả của Xience / Promus so với Cypher để giảm tổn thất muộn sau khi đặt stent) ở bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành qua da. J Am Coll Cardiol 2011; 58 (18): 1844-1854.
13. Kim BK, Hong MK, Shin DH, et al. Một chiến lược mới để ngừng liệu pháp kháng tiểu cầu kép: Thử nghiệm RESET (Tính an toàn và hiệu quả thực sự của Liệu pháp kháng tiểu cầu kép trong 3 tháng sau khi cấy stent rửa giải Endeavour zotarolimus). J Am Coll Cardiol 2012 Ngày 9 tháng 10; 60 (15): 1340-1348.