Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: FDA giới hạn việc sử dụng viên uống Nizoral (ketoconazole) do tổn thương gan có thể gây tử vong và nguy cơ tương tác thuốc cũng như các vấn đề về tuyến thượng thận

 Thông báo An toàn

[7-26-2013]   Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đang thực hiện một số hành động liên quan đến viên uống Nizoral (ketoconazole), bao gồm hạn chế sử dụng thuốc, cảnh báo rằng nó có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng và các vấn đề về tuyến thượng thận và khuyến cáo rằng nó có thể dẫn đến tương tác có hại của thuốc với các loại thuốc khác. FDA đã chấp thuận những thay đổi trên nhãn và thêm một Hướng dẫn Thuốc mới để giải quyết những vấn đề an toàn này. Do đó, viên uống Nizoral không nên là phương pháp điều trị đầu tiên cho bất kỳ bệnh nhiễm nấm nào. Nizoral nên được sử dụng để điều trị một số bệnh nhiễm trùng do nấm, được gọi là mycoses đặc hữu, chỉ khi các liệu pháp kháng nấm thay thế không có sẵn hoặc không dung nạp được. 

Các công thức tại chỗ của Nizoral không liên quan đến tổn thương gan, các vấn đề về tuyến thượng thận hoặc tương tác thuốc. Các công thức này bao gồm kem, dầu gội, bọt và gel bôi ngoài da, không giống như viên nén Nizoral, được dùng bằng đường uống.

Tổn thương gan (nhiễm độc gan)

Viên nén Nizoral có thể gây chấn thương gan, có thể dẫn đến ghép gan hoặc tử vong. FDA đã sửa đổi Cảnh báo đóng hộp, bổ sung một khuyến cáo mạnh mẽ chống lại việc sử dụng nó (chống chỉ định) ở bệnh nhân bị bệnh gan, và đưa vào các khuyến nghị mới để đánh giá và theo dõi bệnh nhân về độc tính với gan (xem phần Thông tin bổ sung).

Tổn thương gan nghiêm trọng đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng Nizoral liều cao trong thời gian ngắn cũng như những người dùng liều thấp trong thời gian dài. Một số bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ rõ ràng đối với bệnh gan. Tổn thương gan đôi khi có thể hồi phục khi ngừng thuốc, nhưng điều đó không phải lúc nào cũng có thể thực hiện được. 

Các vấn đề về tuyến thượng thận (Suy tuyến thượng thận)

Viên nén Nizoral có thể gây suy thượng thận bằng cách giảm sản xuất hormone của cơ thể gọi là corticosteroid. Corticosteroid được sản xuất bởi tuyến thượng thận, là những tuyến nhỏ nằm trên đầu mỗi quả thận. Corticosteroid ảnh hưởng đến sự cân bằng nước và muối và khoáng chất (chất điện giải) của cơ thể. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên theo dõi chức năng tuyến thượng thận ở những bệnh nhân dùng viên nén Nizoral, những người có vấn đề về tuyến thượng thận hoặc ở những bệnh nhân đang trong thời gian căng thẳng kéo dài như những người đã trải qua một cuộc phẫu thuật lớn gần đây hoặc những người đang được chăm sóc đặc biệt trong bệnh viện.

Tương tác thuốc

Viên nén Nizoral có thể tương tác với các loại thuốc khác mà bệnh nhân đang dùng và có thể dẫn đến các kết quả nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng, chẳng hạn như các vấn đề về nhịp tim. Tất cả các loại thuốc mà bệnh nhân đang sử dụng phải được đánh giá xem có thể xảy ra tương tác với viên nén Nizoral hay không . 

Tóm lại, nhãn thuốc cho viên nén Nizoral đã được cập nhật để bao gồm các thông tin sau:

• Giới hạn việc sử dụng viên nén Nizoral bằng cách loại bỏ các chỉ định trong đó nguy cơ cao hơn lợi ích. Việc sử dụng viên ketoconazole trong nhiễm nấm Candida và nấm da không còn được chỉ định. Viên nén Nizoral chỉ nên được sử dụng khi các loại thuốc chống nấm khác không có sẵn hoặc không được bệnh nhân dung nạp. (Các phần Cảnh báo, Cảnh báo, Đề phòng , và Chỉ định và Cách sử dụng được đóng hộp )
• Viên nén Nizoral chỉ được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm nấm sau: bệnh blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, chromomycosis và paracoccidioidomycosis ở những bệnh nhân mà các phương pháp điều trị khác đã thất bại hoặc không dung nạp với các liệu pháp khác (phần Chỉ định và Cách sử dụng ).
• Viên nén Nizoral không được chỉ định để điều trị nhiễm nấm da hoặc móng tay.
• Một chống chỉ định mới mà viên nén Nizoral không được sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh gan cấp tính hoặc mãn tính ( phần Chống chỉ định ).
• Thông tin cập nhật về nguy cơ tổn thương gan, hoặc nhiễm độc gan, với các khuyến nghị đánh giá và theo dõi mới (phần Cảnh báo đóng hộp, Cảnh báo và Thận trọng ).
• Thông tin cập nhật về tương tác thuốc ( phần Thận trọng ).
• Một cảnh báo liên quan đến suy tuyến thượng thận với các khuyến nghị để theo dõi các quần thể có nguy cơ ( phần Cảnh báo ).

FDA cũng đã phê duyệt Hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhân mới có chứa thông tin về những rủi ro tiềm ẩn liên quan đến viên nén Nizoral, phải được phân phát cùng với mọi đơn thuốc.

Vào ngày 26 tháng 7 năm 2013, Ủy ban về các sản phẩm thuốc dùng cho người (CHMP) của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã công bố đánh giá lợi ích-rủi ro tiêu cực của họ đối với các loại thuốc có chứa ketoconazole dạng uống được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do nấm da và nấm men gây ra và khuyến nghị đình chỉ các loại thuốc này trên toàn Liên minh Châu Âu (EU). Thông báo công khai của EMA về khuyến nghị đình chỉ cấp phép lưu hành của ketoconazole để sử dụng đường uống như điều trị chống nấm có sẵn tại   http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/07/WC500146613.pdfTuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài.

Ngoài các chỉ định điều trị các bệnh nhiễm trùng do nấm da và Candida, nhãn thuốc trước đây của Mỹ còn ghi các chỉ định điều trị các bệnh nhiễm nấm nghiêm trọng sau: blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, chromomycosis, và paracoccidioidomycosis. Trong nhãn thuốc sửa đổi của Hoa Kỳ, các chỉ định cho bệnh nhiễm trùng da và nấm Candida đã bị loại bỏ và các chỉ định điều trị bệnh blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, chromomycosis và paracoccidioidomycosis chỉ được giữ lại cho những bệnh nhân mà các phương pháp điều trị kháng nấm khác đã thất bại hoặc không dung nạp.

FDA sẽ tiếp tục đánh giá độ an toàn của viên nén Nizoral và sẽ liên lạc lại với công chúng nếu có thêm thông tin.

Sự thật về viên nén Nizoral (ketoconazole)

• Thuốc kháng nấm được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm nấm sau đây khi không có thuốc thay thế hoặc không được dung nạp: bệnh blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, chromomycosis và paracoccidioidomycosis. Không nên dùng viên nén Nizoral cho bệnh viêm màng não do nấm vì thuốc thấm kém vào dịch não tủy.
• Trong năm 2012, khoảng 5,2 triệu đơn thuốc ketoconazole đã được phân phát, trong đó 609.000 (12%) là thuốc dạng viên nén. 1
• Các chẩn đoán phổ biến nhất liên quan đến việc sử dụng viên ketoconazole đường uống ở cơ sở ngoại trú trong những năm gần đây bao gồm nhiễm trùng da nông và nấm móng tay theo báo cáo của các bác sĩ tại phòng khám. 2

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

• Viên nén Nizoral có thể gây ra các vấn đề về gan, bao gồm cả suy gan hoặc tử vong đe dọa tính mạng.
• Viên nén Nizoral có thể gây ra các vấn đề với việc sản xuất hormone corticosteroid thông thường và có thể tương tác tiêu cực với các loại thuốc khác.
• Liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn dùng viên nén Nizoral và gặp bất kỳ dấu hiệu và triệu chứng nào sau đây của các vấn đề về gan:
  • Chán ăn, buồn nôn, nôn mửa hoặc khó chịu ở bụng
  • Sốt, cảm thấy không khỏe hoặc mệt mỏi bất thường
  • Vàng da hoặc lòng trắng của mắt (vàng da)
  • Nước tiểu sẫm màu bất thường hoặc phân nhạt màu
  • Đau hoặc khó chịu ở vùng bụng trên bên phải, nơi có gan

• Liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn đang dùng viên nén Nizoral vì bất kỳ bệnh nhiễm trùng không đe dọa tính mạng nào hoặc nếu bạn không chắc chắn, hoặc nếu bạn có vấn đề về gan hoặc tuyến thượng thận.
• Nếu bạn dùng các loại thuốc khác ngoài viên nén Nizoral, điều quan trọng là phải thảo luận về các loại thuốc này với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn, bao gồm cả người kê đơn và dược sĩ.
• Chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn có thể yêu cầu các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm để theo dõi gan của bạn hoạt động như thế nào trong khi bạn đang dùng viên nén Nizoral và nếu bạn phát triển các dấu hiệu và triệu chứng của các vấn đề về gan.
• Không uống rượu hoặc sử dụng thuốc hoặc thuốc (ví dụ: acetaminophen) có thể gây ra các vấn đề về gan khi dùng viên nén Nizoral.   
• Đọc kỹ Hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhân đi kèm với đơn thuốc ketoconazole của bạn.
• Thảo luận bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về viên nén Nizoral với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào mà bạn gặp phải cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn và chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp Liên hệ với FDA ở cuối trang.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Viên nén Nizoral chỉ nên được sử dụng để điều trị một số loại nấm đe dọa tính mạng khi lợi ích tiềm ẩn lớn hơn nguy cơ và các lựa chọn điều trị thay thế không có sẵn hoặc không được dung nạp.
• Nhận biết kịp thời tình trạng tổn thương gan là điều cần thiết.  
  • Đánh giá tình trạng gan của bệnh nhân trước khi bắt đầu uống ketoconazole, với các xét nghiệm cơ bản trong phòng thí nghiệm bao gồm alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), bilirubin toàn phần, phosphatase kiềm, thời gian prothrombin và tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR).
  • Trong khi bệnh nhân đang dùng ketoconazole đường uống, nên theo dõi ALT huyết thanh hàng tuần trong suốt thời gian điều trị. Nếu giá trị ALT tăng lên đến mức trên giới hạn trên của mức bình thường hoặc 30% trên mức cơ bản, hoặc nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng của chức năng gan bất thường, nên ngừng điều trị ketoconazole và thực hiện đầy đủ các xét nghiệm gan. Các xét nghiệm gan nên được lặp lại để đảm bảo bình thường hóa các giá trị.
  • Độc tính trên gan đã được báo cáo khi bắt đầu lại ketoconazole đường uống.
• Không sử dụng viên nén Nizoral ở những bệnh nhân có bệnh gan tiềm ẩn.
• Nên tránh các loại thuốc gây độc gan khác và rượu khi dùng viên nén Nizoral.
• Xem xét tất cả các loại thuốc dùng đồng thời để biết khả năng tương tác thuốc với viên nén Nizoral.
• Chức năng tuyến thượng thận nên được theo dõi ở bệnh nhân suy tuyến thượng thận hoặc có chức năng tuyến thượng thận và bệnh nhân bị căng thẳng kéo dài (phẫu thuật lớn, chăm sóc đặc biệt, v.v.)
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến viên nén Nizoral cho chương trình MedWatch của FDA, sử dụng thông tin trong hộp Liên hệ với FDA ở cuối trang.

Tóm tắt dữ liệu

FDA đã tiến hành đánh giá rủi ro lợi ích toàn diện về tính an toàn và hiệu quả của viên nén Nizoral (ketoconazole) trong bối cảnh thuốc được dán nhãn chỉ định để điều trị nhiễm nấm bề ​​ngoài và toàn thân, dẫn đến những thay đổi trên nhãn thuốc.

Nhiễm độc gan

Tổn thương gan nghiêm trọng được xác định là độc tính chính của viên nén Nizoral và được ghi nhận là không liên quan đến liều lượng, thời gian hoặc chỉ định điều trị. Khi tiến hành đánh giá lợi ích - nguy cơ, các báo cáo về tác dụng ngoại ý tự phát về tổn thương gan do ketoconazole, bao gồm tử vong và ghép gan, lấy từ Hệ thống Báo cáo Biến cố Có hại của FDA (AERS) đã được đánh giá độc lập bởi một chuyên gia gan mật của FDA. Nguy cơ tổng thể đối với tổn thương gan nghiêm trọng do ketoconazole gây ra cao hơn so với nguy cơ liên quan đến các thuốc kháng nấm azole khác như được đánh giá từ các nghiên cứu dược lý học.

Một nghiên cứu được công bố trên Cơ sở dữ liệu nghiên cứu về thực hành chung của Vương quốc Anh cho thấy nguy cơ chấn thương gan cấp tính (được định nghĩa là những bệnh nhân có các triệu chứng rối loạn gan: buồn nôn, nôn, đau bụng và / hoặc vàng da cần chuyển đến bác sĩ chuyên khoa hoặc nhập viện và không có tiền sử bệnh bệnh gan và các bệnh mãn tính khác trong 5 năm qua) của khoảng 1/500 bệnh nhân, và phân tích dữ liệu ghép gan chỉ ra rằng nhiễm độc gan từ ketoconazole chiếm tỷ lệ nhiều hơn so với nhiễm độc gan từ các thuốc kháng nấm khác 3 . Tuy nhiên, do các hạn chế về phương pháp luận khác nhau, có sự không chắc chắn trong việc định lượng các ước tính chính xác về nguy cơ tổn thương gan cấp tính của viên nén Nizoral so với các thuốc kháng nấm azole đường uống trên thị trường.

Suy thượng thận

Thông qua việc ức chế hệ thống isoenzyme cytochrome P450, ketoconazole có thể ngăn chặn việc sản xuất steroid tuyến thượng thận. Điều này giải thích cho những bất thường về nội tiết quan trọng về mặt lâm sàng được quan sát thấy ở một số bệnh nhân (đặc biệt là khi dùng thuốc ở liều lượng cao), bao gồm cả nữ hóa tuyến vú ở nam giới và kinh nguyệt không đều ở phụ nữ.

Tương tác thuốc

Ketoconazole là một trong những chất ức chế mạnh nhất của isoenzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Độ thanh thải của các thuốc dùng chung khác được chuyển hóa bởi CYP3A4 bị giảm bởi ketoconazole và có thể dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, có thể khiến bệnh nhân mắc các phản ứng có hại nghiêm trọng tiềm ẩn bao gồm kéo dài QT. Do đó, việc sử dụng đồng thời ketoconazole với một số loại thuốc khác bị hạn chế hoặc chống chỉ định trên nhãn thuốc .

Kết luận, ketoconazole không nên là thuốc điều trị đầu tay cho bất kỳ bệnh nhiễm nấm nào. Ketoconazole không được khuyến cáo để điều trị bất kỳ dạng nhiễm nấm Candida nào hoặc bất kỳ bệnh nhiễm nấm nông nào. Ketoconazole có thể được xem xét trong điều trị một số bệnh nấm toàn thân đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân không có hoặc không thể dung nạp được các loại thuốc kháng nấm thay thế.

Người giới thiệu

1. IMS Health, Vector One®: National. Dữ liệu được trích xuất tháng 6 năm 2013
2. Nghiên cứu về trí tuệ, LLC., Câu trả lời điều trị ™. Dữ liệu được trích xuất tháng 6 năm 2012
3. Garcia Rodriguez, Duque A, Castellsaque J, et al., Một nghiên cứu thuần tập về nguy cơ tổn thương gan cấp tính ở những người sử dụng ketoconazole và các loại thuốc chống nấm khác. Br J Clin Pharmacol 1999 Tháng 12; 48 (6): 847-852.