Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: FDA khuyến cáo không nên tiếp tục sử dụng propoxyphen

 Thông báo An toàn

[11-19-2010] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến cáo không nên tiếp tục kê đơn và sử dụng thuốc giảm đau propoxyphen vì dữ liệu mới cho thấy thuốc có thể gây độc tính nghiêm trọng cho tim, ngay cả khi được sử dụng ở liều điều trị. FDA đã yêu cầu các công ty tự nguyện rút propoxyphen khỏi thị trường Hoa Kỳ.

Propoxyphen là một loại thuốc giảm đau opioid được sử dụng để điều trị các cơn đau nhẹ đến trung bình. Nó được bán dưới nhiều tên khác nhau như một sản phẩm một thành phần (ví dụ, Darvon) và như một phần của sản phẩm kết hợp với acetaminophen (ví dụ, Darvocet).

Khuyến cáo của FDA dựa trên tất cả dữ liệu có sẵn bao gồm dữ liệu từ một nghiên cứu mới đánh giá tác động của việc tăng liều propoxyphen lên tim (xem Tóm tắt dữ liệu bên dưới). Kết quả của nghiên cứu mới cho thấy khi dùng propoxyphen ở liều điều trị, có những thay đổi đáng kể đối với hoạt động điện của tim: khoảng PR kéo dài, phức bộ QRS mở rộng và khoảng QT kéo dài. Những thay đổi này, có thể được nhìn thấy trên điện tâm đồ (ECG), có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim bất thường nghiêm trọng. FDA đã kết luận rằng rủi ro an toàn của propoxyphen lớn hơn lợi ích của nó trong việc giảm đau ở liều khuyến cáo.

Vào tháng 7 năm 2009, FDA đã công bố một cuộc đánh giá an toàn liên tụcTuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài của propoxyphen, bao gồm đánh giá các tác động tiềm tàng của nó đối với tim.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

Nếu bạn hiện đang dùng các sản phẩm có chứa propoxyphen, bạn nên:

• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn về việc ngừng sử dụng propoxyphen và chuyển sang các loại thuốc giảm đau thay thế.
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ lo lắng nào về propoxyphen.
• Liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn thấy nhịp tim hoặc nhịp tim bất thường hoặc các triệu chứng khác bao gồm chóng mặt, choáng váng, ngất xỉu hoặc tim đập nhanh.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào với propoxyphen cho chương trình MedWatch của FDA bằng cách sử dụng thông tin ở cuối trang trong hộp "Liên hệ với chúng tôi".

Vứt bỏ propoxyphen không sử dụng vào thùng rác gia đình của bạn bằng cách làm theo các khuyến nghị được nêu trong Hướng dẫn Xử lý Thuốc của Liên bang:

• Lấy propoxyphen ra khỏi hộp đựng ban đầu và trộn nó với một chất không mong muốn, chẳng hạn như bã cà phê đã qua sử dụng hoặc phân mèo con. Thuốc sẽ ít hấp dẫn hơn đối với trẻ em và vật nuôi, và không thể nhận ra đối với những người có thể cố tình đi qua thùng rác của bạn.
• Cho thuốc vào túi có thể bịt kín, thùng rỗng hoặc vật chứa khác để ngăn thuốc rơi ra khỏi túi rác.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

FDA khuyến nghị các chuyên gia chăm sóc sức khỏe:

• Ngừng kê đơn và cấp phát các sản phẩm có chứa propoxyphen cho bệnh nhân.
• Liên hệ với bệnh nhân hiện đang dùng các sản phẩm có chứa propoxyphen và yêu cầu họ ngừng thuốc.
• Thông báo cho bệnh nhân những rủi ro liên quan đến propoxyphen.
• Thảo luận về các chiến lược quản lý cơn đau thay thế khác với propoxyphen với bệnh nhân của bạn.
• Nhận thức về nguy cơ có thể xảy ra các bất thường về dẫn truyền tim (khoảng QT, PR và QRS kéo dài) ở bệnh nhân dùng propoxyphen và đánh giá bệnh nhân về các biến cố này nếu họ có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của rối loạn nhịp tim.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào với propoxyphen cho chương trình MedWatch của FDA bằng cách sử dụng thông tin ở cuối trang trong hộp "Liên hệ với chúng tôi".

Tóm tắt dữ liệu

Sau khi nhận được Đơn thỉnh cầu của công dân yêu cầu rút các sản phẩm có chứa propoxyphen khỏi thị trường Hoa Kỳ, FDA đã triệu tập cuộc họp Ủy ban cố vấn vào ngày 30 tháng 1 năm 2009. Sau khi trình bày của FDA, người khởi kiện và công ty đã xem xét dữ liệu về hiệu quả và an toàn từ các ứng dụng thuốc propoxyphen, tài liệu và cơ sở dữ liệu an toàn sau khi tiếp thị, ủy ban đã bỏ phiếu với tỷ lệ hẹp (14 đến 12) chống lại việc tiếp tục tiếp thị các sản phẩm propoxyphen. Những người đã bỏ phiếu cho propoxyphen vẫn còn trên thị trường khuyên rằng cần cải thiện nhãn mác, đặc biệt là với những cảnh báo về việc sử dụng ở bệnh nhân cao tuổi và về việc sử dụng đồng thời với opioid hoặc rượu. Cuối cùng, có sự đồng ý chung rằng thông tin bổ sung về tác dụng trên tim của propoxyphen sẽ có liên quan trong việc cân nhắc thêm giữa nguy cơ và lợi ích. Do đó, theo các thẩm quyền mới do Đạo luật sửa đổi của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDAAA) cấp cho FDA, cơ quan này đã yêu cầu nhà sản xuất thuốc tiến hành một nghiên cứu QT kỹ lưỡng để chính thức đánh giá tác động của propoxyphen đối với điện sinh lý tim. Để xác định liều siêu trị liệu an toàn để đưa vào nghiên cứu QT triệt để, FDA yêu cầu nhà sản xuất thuốc trước tiên phải tiến hành nghiên cứu nhiều liều tăng dần (MAD). Cơ quan này yêu cầu nhà sản xuất thuốc tiến hành nghiên cứu QT kỹ lưỡng để đánh giá chính thức tác dụng của propoxyphen đối với điện sinh lý tim. Để xác định liều siêu trị liệu an toàn để đưa vào nghiên cứu QT triệt để, FDA yêu cầu nhà sản xuất thuốc trước tiên phải tiến hành nghiên cứu nhiều liều tăng dần (MAD). Cơ quan này yêu cầu nhà sản xuất thuốc tiến hành nghiên cứu QT kỹ lưỡng để đánh giá chính thức tác dụng của propoxyphen đối với điện sinh lý tim. Để xác định liều siêu trị liệu an toàn để đưa vào nghiên cứu QT triệt để, FDA yêu cầu nhà sản xuất thuốc trước tiên phải tiến hành nghiên cứu nhiều liều tăng dần (MAD).

Nghiên cứu MAD là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, tăng dần liều lượng tăng dần của propoxyphen trong 11 ngày. Nghiên cứu được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Nhóm đối tượng nghiên cứu đầu tiên được dùng với tổng liều hàng ngày là 600 mg propoxyphen (liều tối đa được ghi nhãn) và nhóm thứ hai được dùng với tổng liều hàng ngày là 900 mg. Liều bổ sung đã được lên kế hoạch, tuy nhiên nghiên cứu đã được tạm dừng lâm sàng do lo ngại về tính an toàn. Các đối tượng nghiên cứu được theo dõi bằng phép đo từ xa và ghi điện tâm đồ ngắt quãng, có thể so sánh với việc giám sát sẽ xảy ra trong một nghiên cứu QT kỹ lưỡng. Nhà sản xuất thuốc đã đệ trình lên FDA các kết quả từ nhóm 600 mg và 900 mg.

Kéo dài khoảng QTc đáng kể đã được quan sát thấy với các mức liều propoxyphen 600 mg và 900 mg. Với liều 600 mg hàng ngày, ở trạng thái ổn định vào Ngày điều trị 11, sự thay đổi trung bình lớn nhất của QTcF * (ΔΔQTcF) là 29,8 mili giây (ms), xảy ra 7 giờ sau liều cuối cùng; với liều 900 mg, sự thay đổi trung bình lớn nhất là 38,2 ms, xảy ra 2 giờ sau liều cuối cùng. Trong Hướng dẫn 1 của Hội nghị Quốc tế về Hài hòa (ICH) E14 rằng các loại thuốc kéo dài khoảng QT / QTc trung bình> 20 ms có khả năng bị loạn nhịp tim tăng lên đáng kể. Ngoài ra, sự kéo dài khoảng PR và QRS phụ thuộc vào liều lượng đã được quan sát thấy trong nghiên cứu.  

Do người cao tuổi và bệnh nhân suy thận bị giảm độ thanh thải của propoxyphen và chất chuyển hóa có hoạt tính tim của nó, norpropoxyphen, qua thận, những quần thể này có thể đặc biệt nhạy cảm với tác dụng loạn nhịp của thuốc.

FDA đã kết luận rằng rủi ro an toàn của propoxyphen vượt quá lợi ích hạn chế của nó trong việc giảm đau ở liều khuyến cáo.

* QTcF là khoảng QT được hiệu chỉnh theo nhịp tim bằng công thức Fridericia (căn bậc ba - QTcF = QT / RR1 / 3).

Người giới thiệu

• Hướng dẫn cho ngành - E14 Đánh giá lâm sàng về khả năng kéo dài khoảng thời gian QT / QTc và khả năng loạn nhịp đối với thuốc không chống loạn nhịp. Tháng 10 năm 2005.
• Hải ly WT. Thuốc giảm đau nhẹ. Một đánh giá về dược lý học lâm sàng của họ. II. Là J Med Sci . Năm 1966; 251: 576-99 đồng thời.
• Lasagna L. Đánh giá lâm sàng của morphin và các chất thay thế của nó làm thuốc giảm đau. Pharmacol Rev . Năm 1964, 16: 47-83.
• Collins SL, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Dextropropoxyphen liều duy nhất, một mình và với paracetamol (acetaminophen), để giảm đau sau phẫu thuật. Cơ sở dữ liệu Cochrane Syst Rev . 2000; (2): CD001440.
• Collins SL, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Dextropropoxyphen đơn liều trong cơn đau sau phẫu thuật: một đánh giá hệ thống định lượng. Eur J Clin Pharmacol . 1998; 54: 107-12.
• Cơ quan Quản lý Y tế Cựu chiến binh Quản lý Quyền lợi Dược phẩm Nhóm Chăm sóc Sức khỏe Chiến lược và Ban Cố vấn Y tế. Đánh giá về Hiệu quả và An toàn của Propoxyphen. Tháng 3 năm 2006.