Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: Sử dụng Diflucan (fluconazole) liều cao, lâu dài trong thời kỳ mang thai có thể liên quan đến dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh

Thông báo An toàn

[8-03-2011] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) thông báo với công chúng rằng liều cao mãn tính (400-800 mg / ngày) của thuốc chống nấm Diflucan (fluconazole) có thể liên quan đến một nhóm bệnh hiếm gặp và khác biệt dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh có mẹ được điều trị bằng thuốc trong ba tháng đầu của thai kỳ. Nguy cơ này dường như không liên quan đến một liều thấp fluconazole 150 mg để điều trị nhiễm nấm âm đạo (bệnh nấm candida). 

Sự thật về Diflucan (fluconazole)

• Được sử dụng để điều trị nhiễm trùng nấm men ở âm đạo, miệng, cổ họng, thực quản và các cơ quan khác.
• Được sử dụng để điều trị bệnh viêm màng não do một loại nấm nhất định gây ra.
• Được sử dụng để ngăn ngừa nhiễm trùng nấm men ở những bệnh nhân có khả năng bị nhiễm trùng vì họ đang được điều trị bằng hóa trị hoặc xạ trị trước khi cấy ghép tủy xương.
• Liều fluconazole cho bệnh nấm Candida âm đạo là một liều duy nhất 150 mg và thấp hơn so với các chỉ định khác.

Có một số báo cáo trường hợp được công bố về dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh có mẹ được điều trị bằng fluconazole liều cao (400-800 mg / ngày) vì nhiễm nấm nghiêm trọng và đe dọa tính mạng trong hầu hết hoặc tất cả ba tháng đầu (xem Tóm tắt dữ liệu bên dưới) . 1-4 Các đặc điểm thấy ở những trẻ này được liệt kê trong Bảng 1 .

Dựa trên thông tin này, danh mục dành cho thai kỳ đối với chỉ định fluconazole (trừ nấm Candida âm đạo) đã được thay đổi từ loại C sang loại D. Phân loại dành cho thai kỳ cho một liều duy nhất của fluconazole 150 mg để điều trị nấm Candida âm đạo không thay đổi và vẫn là loại C.

Nhóm thai kỳ D có nghĩa là có bằng chứng tích cực về nguy cơ đối với thai nhi dựa trên dữ liệu của con người nhưng lợi ích tiềm năng từ việc sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai bị các tình trạng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng có thể được chấp nhận bất chấp rủi ro của nó. 

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên nhận thức được những rủi ro tiềm ẩn khi sử dụng fluconazole liều cao, lâu dài và tư vấn cho bệnh nhân nếu thuốc được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân có thai khi đang dùng thuốc.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

• Sử dụng fluconazole liều cao, kéo dài (400-800 mg / ngày) trong ba tháng đầu của thai kỳ (ba tháng đầu) có thể liên quan đến một số dị tật bẩm sinh hiếm gặp và khác biệt ở trẻ sơ sinh.
• Một liều fluconazole 150 mg duy nhất để điều trị nhiễm nấm âm đạo trong thời kỳ mang thai dường như không liên quan đến dị tật bẩm sinh.
• Bệnh nhân nên thông báo cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ nếu họ đang mang thai hoặc có thai trong khi dùng fluconazole.
• Các tác dụng phụ do sử dụng fluconazole nên được báo cáo cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với chúng tôi" ở cuối trang.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe 

• Phân loại dành cho thai kỳ đối với liều 150 mg fluconazole duy nhất đối với bệnh nấm Candida âm đạo là phân loại C dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy có tác dụng phụ đối với thai nhi. Không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát về fluconazole ở phụ nữ có thai. Dữ liệu hiện có trên người không cho thấy tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh sau khi dùng một liều duy nhất cho mẹ là 150 mg.
• Loại dành cho phụ nữ mang thai để sử dụng fluconazole cho các chỉ định khác ngoài nhiễm nấm Candida âm đạo hiện là loại D. Một số báo cáo trường hợp được công bố mô tả một dạng dị tật bẩm sinh hiếm gặp ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với fluconazole liều cao của người mẹ (400-800 mg / ngày) trong thời gian hầu hết hoặc tất cả của tam cá nguyệt đầu tiên.
• Các đặc điểm thường thấy ở những trẻ này bao gồm tật đầu nhanh, tướng bất thường, phát triển thân răng bất thường, hở hàm ếch, cong xương đùi, xương sườn mỏng và xương dài, bệnh khớp xương và bệnh tim bẩm sinh. Những hiệu ứng này tương tự như những gì đã thấy trong các nghiên cứu trên động vật.
• Nếu sử dụng fluconazole trong thời kỳ mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi đang dùng fluconazole, bệnh nhân cần được thông báo về nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.
• Các sự kiện bất lợi liên quan đến fluconazole phải được báo cáo cho chương trình FDA MedWatch bằng cách sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với chúng tôi" ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

Có một số báo cáo trường hợp được công bố trong các tài liệu y tế mô tả các dị tật bẩm sinh hiếm gặp và khác biệt ở trẻ sơ sinh có mẹ được điều trị bằng fluconazole liều cao mãn tính (400-800 mg / ngày) để điều trị nhiễm nấm trong ba tháng đầu của thai kỳ. 1-4Bốn báo cáo liên quan đến việc bà mẹ sử dụng fluconazole tiêm tĩnh mạch liều cao mãn tính cho bệnh viêm màng não do cầu trùng và một báo cáo liên quan đến một bà mẹ dương tính với vi rút suy giảm miễn dịch (HIV) đã dùng fluconazole đường uống liều cao mãn tính để điều trị bệnh nấm Candida âm đạo. Các trường hợp liên quan đến sử dụng fluconazole liều cao đều có chung một số đặc điểm với rối loạn di truyền lặn trên autosomal được gọi là hội chứng Antley-Bixler. Sự kết hợp của các dị tật bẩm sinh này hiếm khi xảy ra trong dân số nói chung và tương tự như các dị tật gặp ở động vật sau khi tiếp xúc với fluconazole trong tử cung.

Fluconazole liều cao mãn tính có thể gây quái thai ở người khi dùng trong ba tháng đầu của thai kỳ; tuy nhiên, mức độ nguy cơ gây quái thai ở người tiềm ẩn này vẫn chưa được biết rõ. Năm báo cáo về các dị tật bẩm sinh riêng biệt và hiếm gặp sau khi tiếp xúc với fluconazole liều cao, mãn tính trong tử cung cho thấy tác dụng ngưỡng thuốc có thể xảy ra đối với bệnh phôi do fluconazole. 

Dữ liệu hiện có trong các tài liệu y tế không cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng fluconazole đường uống liều thấp trong ba tháng đầu của thai kỳ và các dị tật bẩm sinh. 5-11 Một số nghiên cứu dịch tễ học được công bố về việc tiếp xúc với liều thấp fluconazole trong tử cung (hầu hết bệnh nhân được uống một liều duy nhất 150 mg) cho thấy không có mô hình bất thường nhất quán ở trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng; tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu này quá nhỏ để phát hiện chính xác nguy cơ gia tăng các dị tật bẩm sinh lớn nói chung. 7, 9-11 Ngoài ra, không có nghiên cứu nào trong số này đủ lớn để phát hiện chính xác nguy cơ gia tăng đối với một hội chứng hoặc dị tật bẩm sinh hiếm gặp hoặc duy nhất.

Bảng 1.

Các đặc điểm đã thấy ở trẻ sơ sinh Tiếp xúc với Diflucan (fluconazole) liều cao, lâu dài trong tử cung
đầu ngắn, rộng
khuôn mặt trông bất thường
sự phát triển bất thường của nắp sọ
khe hở miệng (hở ở môi hoặc vòm miệng)
cúi đầu của xương đùi
xương sườn mỏng và xương dài
yếu cơ và biến dạng khớp
Bệnh tim bẩm sinh (hiện tại khi mới sinh)

Người giới thiệu 

1. Lopez-Rangel E, Van Allen MI. Phơi nhiễm trước khi sinh với fluconazole: một kiểu hình khó nhận biết. Dị tật bẩm sinh Res A Clin Mol Teratol . 2005; 73: 919-23.
2. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Dị tật bẩm sinh do fluconazole ở ba trẻ sơ sinh. Clin lây nhiễm Dis . Năm 1996, 22: 336-40.
3. Lee BE, Feinberg M, Abraham JJ, Murthy AR. Dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh do phụ nữ được điều trị bằng fluconazole. Pediatr lây nhiễm Dis J . Năm 1992; 11: 1062-4.
4. Aleck KA, Bartley DL. Hội chứng đa dị tật sau khi sử dụng fluconazole trong thai kỳ: báo cáo của một bệnh nhân khác. Là J Med Genet . 1997; 72: 253-6.
5. Rubin P, Wilton L, Inman W. Fluconazole và thai kỳ: kết quả của một nghiên cứu theo dõi sự kiện kê đơn. Int J Gynecol Sản khoa . 1992; 37 (bổ sung): 25-7.
6. Inman W, Pearce G, Wilton L. Tính an toàn của fluconazole trong điều trị nhiễm nấm Candida âm đạo. Một nghiên cứu theo dõi sự kiện theo đơn thuốc, có tham chiếu đặc biệt đến kết quả của thai kỳ. Eur J Clin Pharmacol . 1994; 46: 115-8.
7. Mastroiacovo P, Mazzone T, Botto LD, Serafini MA, Finardi A, Caramelli L, et al. Đánh giá tiềm năng kết quả mang thai sau khi tiếp xúc với fluconazole trong ba tháng đầu. Am J Sản Gynecol . Năm 1996; 175: 1645-50.
8. Sanchez JM, Moya G. Fluconazole gây quái thai. Sơ đồ chẩn đoán . 1998; 18: 862-3.
9. Jick SS. Kết quả mang thai sau khi mẹ tiếp xúc với fluconazole. Dược liệu pháp . 1999; 19: 221-2.
10. Sorensen HT, Nielsen GL, Olesen C, Larsen H, Steffensen FH, Schønheyder HC, et al. Nguy cơ dị tật và các kết quả khác ở trẻ em tiếp xúc với fluconazole trong tử cung. Br J Clin Pharmacol . 1999; 48: 234-8.
11. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M, Erichsen R, Søgaard KK, Schønheyder HC, et al. Việc mẹ sử dụng fluconazole và nguy cơ dị tật bẩm sinh: một nghiên cứu thuần tập dựa trên dân số Đan Mạch. J Antimicrob Che Mẹ . 2008; 62: 172-6.