Cuộc điều tra của FDA về sản phẩm thuốc triamcinolone-moxifloxacin tổng hợp của Guardian

 

Giới thiệu

Vào ngày 28 tháng 7 năm 2017, FDA đã cảnh báoCác chuyên gia chăm sóc sức khỏe đã báo cáo về các biến cố bất lợi liên quan đến ít nhất 43 bệnh nhân được sử dụng thuốc tiêm trong mắt (mắt) chứa triamcinolone acetonide (steroid) và moxifloxacin (chống nhiễm trùng) do Guardian Pharmacy Services ở Dallas, Texas kết hợp. Các bệnh nhân được báo cáo đã trải qua các triệu chứng khác nhau, bao gồm suy giảm thị lực, nhìn ban đêm kém, mất nhận thức màu sắc và giảm đáng kể thị lực và trường thị giác được điều chỉnh tốt nhất. Là một phần của cuộc điều tra về những tác dụng phụ này, FDA đã thu thập và thử nghiệm các mẫu sản phẩm của Guardian để xác định và định lượng các chất có trong đó. FDA cũng đã chuẩn bị và thử nghiệm các mẫu tại nhà để đánh giá tác động của quá trình hấp tiệt trùng và siêu âm, được Guardian sử dụng trong quá trình sản xuất hỗn hợp, đối với tính ổn định của sản phẩm thuốc.

Điều tra của FDA

Thu thập mẫu và kiểm tra đặc điểm nhận dạng và nồng độ của các mẫu của người giám hộ

Vào tháng 5 năm 2017, FDA đã thu thập từ Trung tâm Phẫu thuật Cấp cứu PRG Dallas ở Dallas, Texas, 1 lọ sản phẩm triamcinolone-moxifloxacin của Guardian có hạn sử dụng là ngày 3 tháng 2 năm 2017. Vào tháng 12 năm 2017, FDA đã thu thập từ Bộ Y tế Bang Texas. bảy lọ sản phẩm của Guardian có hạn sử dụng là ngày 10 tháng 11 năm 2016. Vào tháng 3 năm 2018, hai lọ bổ sung sản phẩm của Guardian đã được chuyển từ Bộ Y tế Bang Texas đến FDA.

FDA đã kiểm tra các mẫu này để xác định các chất trong sản phẩm của Guardian và số lượng của chúng. Ngoài triamcinolone và moxifloxacin được công bố trên nhãn, sản phẩm của Guardian có chứa pluronic F127, còn được gọi là poloxamer 407. Poloxamer 407 là chất hoạt động bề mặt không ion ưa nước, đôi khi được sử dụng trong dược phẩm như một chất hòa tan và ổn định. Lượng poloxamer 407 trong sản phẩm của Guardian là 12% trọng lượng theo thể tích (g / 100 mL).

FDA đã xác định hai chất khác thường được sử dụng làm chất bảo quản ở các nồng độ quy định sau: methylparaben (0,317 mg / mL) và propylparaben (0,175 mg / mL). Sản phẩm của Guardian được dán nhãn “PF” hoặc không chứa chất bảo quản.

FDA cũng xác định 2,2'-methylenebis (6-tert-butyl-4-methylphenol) ở nồng độ 0,0361 mg / mL. Chất này thường được sử dụng trong các sản phẩm cao su, chẳng hạn như septa cao su được sử dụng trong đóng lọ.
FDA còn xác định thêm các chất sau với nồng độ quy định: formaldehyde (0,70 mM), acetaldehyde (0,63 mM), formate (0,49 mM), và axeton (0,06mM). Formaldehyde, acetaldehyde và formate có khả năng là chất phân hủy của poloxamer 407, và axeton là chất phân hủy của triamcinolone acetonide.

Chuẩn bị và kiểm tra mẫu tại nhà

FDA đã chuẩn bị tại nhà các mẫu triamcinolone acetonide (15 mg / mL) và moxifloxacin (1 mg / mL) với nồng độ poloxamer 407 thay đổi từ 0,5% đến 15% (g / 100 mL). FDA đã kiểm tra trực quan các mẫu và quan sát thấy sự tách pha và tạo gel trong các mẫu có nồng độ poloxamer 407 ở mức và trên 5% (g / 100 mL) sau khi hấp tiệt trùng. FDA cũng quan sát thấy rằng việc lưu trữ các mẫu ở 4 độ C trong một tuần đã làm mất độ nhớt và kết tủa triamcinolone acetonide khó đình chỉ lại.

Các mẫu sản xuất trong nhà được thử nghiệm để đánh giá tác động của quá trình hấp tiệt trùng, chế độ siêu âm trong một giờ và siêu âm trong một giờ nữa đối với sự ổn định của các thành phần. Các kết quả cho thấy rằng poloxamer 407 bị phân huỷ khi hấp tiệt trùng hoặc làm bằng sóng siêu âm, và triamcinolone acetonide và moxifloxacin bị phân huỷ khi hấp tiệt trùng hoặc hai giờ làm bằng sóng siêu âm. Các chất phân hủy poloxamer được xác định trong các mẫu sản phẩm mới chuẩn bị sẵn trong nhà (formaldehyde, acetaldehyde và formate) chính là các chất phân hủy poloxamer được xác định trong các mẫu sản phẩm đã hết hạn sử dụng của Guardian.

Phân tích FDA

Cuộc điều tra của FDA cho thấy một tỷ lệ cao của poloxamer 407 và sự hiện diện của các sản phẩm phân hủy quá trình tiềm ẩn trong sản phẩm của Guardian. Số lượng poloxamer 407 trong sản phẩm của Guardian lớn hơn nhiều so với lượng poloxamer trong các sản phẩm nhãn khoa được FDA chấp thuận và poloxamer 407 phân hủy khi hấp tiệt trùng hoặc qua sóng siêu âm. Poloxamers, bao gồm poloxamer 407, được sử dụng làm chất hoạt động bề mặt để tăng độ hòa tan của dung dịch tra mắt tại chỗ. Poloxamer 407 là một thành phần trong các sản phẩm nhãn khoa tại chỗ được FDA chấp thuận như AzaSite (dung dịch nhỏ mắt azithromycin), Besivance (hỗn dịch nhỏ mắt besifloxacin), Neomycin và Polymyxin B Sulfates và Gramicidin Ophthalmic Solution USP. Nồng độ tối đa của poloxamers trong dung dịch và huyền phù nhãn khoa tại chỗ được FDA chấp thuận là 0,1-0,2% (g / 100 mL), ít hơn đáng kể so với 12% (g / 100 mL) trong sản phẩm nội hấp của Guardian. Poloxamer 407 không được sử dụng trong bất kỳ sản phẩm nào được FDA chấp thuận dùng để tiêm trong da, mặc dù các poloxamers khác đã được sử dụng trong các sản phẩm được FDA chấp thuận sử dụng nội bộ. FDA không biết về bất kỳ sản phẩm thuốc nào có chứa poloxamer 407 đã được chứng minh là an toàn khi dùng trong cơ thể người.

Sự kết luận

Ít nhất 43 bệnh nhân được báo cáo đã gặp phải các tác dụng phụ ở mắt sau khi tiêm vào mắt sản phẩm triamcinolone-moxifloxacin kết hợp của Guardian trong khi phẫu thuật đục thủy tinh thể. FDA đã xác định nhiều chất trong sản phẩm của Guardian, bao gồm chất phân hủy poloxamer 407 và poloxamer 407. FDA đã chuẩn bị sẵn các mẫu sản phẩm của Guardian trong nhà và nhận thấy rằng việc hấp tiệt trùng và xử lý sóng siêu âm đã khiến poloxamer 407 bị biến chất. Lượng poloxamer 407 trong sản phẩm của Guardian (12%, g / 100 mL) lớn hơn nhiều so với lượng poloxamers tối đa trong các sản phẩm nhãn khoa được FDA chấp thuận để sử dụng tại chỗ (0,1-0,2%, g / 100 mL) và độ an toàn hồ sơ của các sản phẩm thuốc dùng để tiêm trong dạ dày có chứa poloxamer 407 là không rõ.

Các nhà thuốc tổng hợp nên xác định, dựa trên đường dùng và cơ quan hoặc mô liên quan, liệu tá dược có an toàn với lượng sẽ có trong liều dùng hay không. Một cách để thực hiện điều này là sử dụng tá dược với số lượng mà dữ liệu khoa học hỗ trợ tính an toàn của nó, chẳng hạn như dữ liệu hỗ trợ FDA phê duyệt sản phẩm thuốc tương đương có nồng độ tá dược tương tự. Các hiệu thuốc kết hợp cũng nên xem xét liệu quá trình kết hợp có tạo ra chất phân hủy của các thành phần đó hay không. Bởi vì các sản phẩm hỗn hợp không được FDA đánh giá về độ an toàn, hiệu quả hoặc chất lượng, các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên tham khảo ý kiến ​​của nhà thuốc về hỗn hợp về thông tin an toàn liên quan đến tá dược trong sản phẩm hỗn hợp mà họ định tiêm cho bệnh nhân của mình.

FDA khuyến khích người tiêu dùng, bệnh nhân và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe báo cáo các sự kiện bất lợi hoặc các vấn đề chất lượng gặp phải khi sử dụng các sản phẩm thuốc kết hợp cho chương trình Báo cáo Sự kiện Có hại MedWatch của FDA :

• Hoàn thành và gửi báo cáo trực tuyến tại www.fda.gov/medwatch/report.htm ; hoặc là
• Tải xuống và hoàn thành biểu mẫu , sau đó gửi qua fax theo số 1-800-FDA-0178.

Xin lưu ý: Guardian Pharmacy Services có địa chỉ tại 7920 Elmbrook Drive, Suite 108C, Dallas, Texas.