FDA điều tra hai tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến sản phẩm nhũ tương curcumin hỗn hợp của ImprimisRx để tiêm

 

Bản tóm tắt

Hai bệnh nhân được truyền curcumin (một thành phần của nghệ gia vị) kết hợp với dầu thầu dầu polyethylene glycol (PEG) 40 được báo cáo đã gặp phản ứng quá mẫn ngay lập tức. Dầu thầu dầu PEG 40 là một thành phần của sản phẩm nhũ tương curcumin được kết hợp bởi một hiệu thuốc, ImprimisRx, ở Irvine, California. Phản ứng quá mẫn với các sản phẩm tiêm tĩnh mạch (IV) có chứa dầu thầu dầu polyethylene glycol đã được báo cáo trong y văn và là đối tượng cảnh báo đối với một số loại thuốc được FDA chấp thuận.

Các biến cố bất lợi

Vào ngày 10 tháng 3 năm 2017, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã nhận được một báo cáo về sự kiện bất lợi liên quan đến một bệnh nhân nữ 30 tuổi bị ngừng tim sau khi tiêm tĩnh mạch một sản phẩm nhũ tương curcumin kết hợp với ImprimisRx. Bệnh nhân cho biết có tiền sử dị ứng và đang được bác sĩ trị liệu bệnh chàm bằng thiên nhiên. Trong vòng vài phút sau khi bắt đầu truyền dịch, bệnh nhân trở nên vô hồn và cần phải hô hấp nhân tạo. Bệnh nhân bị chấn thương sọ não do thiếu oxy (thiếu oxy) và tử vong sau đó. Phản ứng bất lợi với dung dịch curcumin truyền được chính quyền địa phương xác định là nguyên nhân dẫn đến tử vong.

Vào ngày 1 tháng 5 năm 2017, FDA đã nhận được một báo cáo về tác dụng phụ liên quan đến một bệnh nhân nam 71 tuổi đã phát triển phản ứng quá mẫn sau khi tiêm tĩnh mạch sản phẩm nhũ tương curcumin tổng hợp của ImprimisRx. Bệnh nhân có tiền sử dị ứng và đang được điều trị giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu thấp) tại một trung tâm y tế tổng thể. Theo thông tin mà FDA nhận được từ trung tâm, trong vòng vài phút sau khi bắt đầu truyền dịch, bệnh nhân xuất hiện ho và ban đỏ (da đỏ lên). Diphenhydramine (một loại thuốc kháng histamine) đã được sử dụng; tuy nhiên, các triệu chứng leo thang bao gồm khó thở, ngứa và hạ huyết áp (huyết áp thấp). Bệnh nhân được điều trị bằng epinephrine IV và chuyển đến phòng cấp cứu gần đó để điều trị và sau đó được xuất viện.

Điều tra và Phát hiện của FDA

FDA đã thu thập và phân tích các mẫu từ túi IV được cấp cho bệnh nhân nữ và lọ nhũ tương curcumin ImprimisRx được sử dụng để chuẩn bị túi IV. Nhãn của sản phẩm nhũ tương curcumin của ImprimisRx thể hiện rằng lọ chứa 10 mg / mL curcumin. FDA phát hiện ra rằng dung dịch trong túi IV chứa khoảng 0,00234 mg / mL curcuminoids, xấp xỉ 1% nồng độ curcumin dự định sử dụng và nhũ tương curcumin trong lọ chứa khoảng 0,205 mg / mL curcuminoids, nhỏ hơn 2% nồng độ curcumin được ghi trên nhãn. Curcumin không ổn định trong dung dịch nước và trải qua quá trình phân hủy nhanh chóng ở pH sinh lý 1 , đó có thể là lý do khiến sản phẩm nhũ tương curcumin của ImprimisRx trở thành tiềm năng.

FDA cũng phân tích các mẫu sản phẩm nhũ tương curcumin của ImprimisRx để xác định sự hiện diện của một số chất gây ô nhiễm và tạp chất. FDA đã xác định sự hiện diện của diethylene glycol (DEG) với lượng 0,21% trọng lượng (w / w). DEG là một tạp chất sản xuất đã biết của PEG. Dầu thầu dầu PEG 40 là một trong những thành phần trong sản phẩm nhũ tương curcumin của ImprimisRx.

FDA đã thu thập và phân tích các mẫu dầu thầu dầu PEG 40 từ cùng một lô sản phẩm nhũ tương curcumin ImprimisRx đã được sử dụng cho bệnh nhân nữ. FDA đã xác định 1,25% w / w DEG trong dầu thầu dầu PEG 40. Nhãn của dầu thầu dầu PEG 40 được thử nghiệm có cảnh báo “THẬN TRỌNG: Chỉ dành cho sản xuất hoặc phòng thí nghiệm.” Dầu thầu dầu PEG 40 mà ImprimisRx sử dụng không được phân loại, và chẳng hạn, không phải là cấp dược phẩm hoặc cấp thực phẩm. Các sản phẩm chưa được phân cấp phù hợp cho các mục đích công nghiệp hoặc nghiên cứu nói chung và thường không thích hợp cho người tiêu dùng hoặc sử dụng chữa bệnh. Không có chuyên khảo Dược điển Hoa Kỳ (USP) cho dầu thầu dầu PEG 40.

Vào ngày 23 tháng 6 năm 2017, ImprimisRx đã thu hồi tất cả các sản phẩm chưa hết hạn sử dụng có chứa dầu thầu dầu PEG 40 chưa được phân loại.

Phân tích

Như đã lưu ý ở trên, cả hai bệnh nhân được báo cáo đều có tiền sử dị ứng, phản ứng bất lợi trong vòng vài phút sau khi truyền curcumin, và biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng quá mẫn. Điều này cho thấy rằng cả hai bệnh nhân đều bị phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và đối với một bệnh nhân gây tử vong ngay lập tức khi truyền curcumin.

Các sản phẩm thuốc, bao gồm cả các sản phẩm được FDA chấp thuận, có chứa dầu thầu dầu polyethylene glycol có liên quan đến phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong và bao gồm cảnh báo về những phản ứng này trên nhãn của chúng. Ví dụ, trong một nghiên cứu, khoảng 20% ​​bệnh nhân được sử dụng paclitaxel IV có chứa Cremophor® EL (dầu thầu dầu PEG 35) bị phản ứng quá mẫn nghiêm trọng 2 . Nhãn cho paclitaxel có chứa Cremophor bao gồm một cảnh báo đóng hộp liên quan đến các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong 3 . Nhãn sản phẩm của ImprimisRx không có bất kỳ cảnh báo nào. Phản ứng quá mẫn cũng đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng tacrolimus có chứa dầu thầu dầu PEG 60, một sản phẩm được sử dụng ở các nước khác 4, cũng như trong một số nghiên cứu lâm sàng về các loại thuốc IV khác có chứa dầu thầu dầu polyethylene glycol 5 . 

Một số thành phần khác trong sản phẩm của ImprimisRx, bao gồm cả curcumin, cũng có liên quan đến phản ứng quá mẫn khi tiêm tĩnh mạch. Có báo cáo về dị ứng tiếp xúc với chất chuyển hóa của curcumin, ví dụ: tetrahydrocurcumin 6 . Ngoài ra, có rất ít hoặc không có thông tin độc tính hoặc lâm sàng liên quan đến sự an toàn của IV curcumin 7 , và thiếu bằng chứng cho thấy curcumin là một liệu pháp hiệu quả cho bệnh chàm hoặc giảm tiểu cầu. Không có chất curcumin được FDA chấp thuận cho các sản phẩm tiêm.

Dầu thầu dầu PEG 40 không được phân loại trong sản phẩm nhũ tương curcumin của ImprimisRx có thể chứa các thành phần dẫn đến phản ứng quá mẫn. Hạt thầu dầu và phấn hoa được biết là có liên quan đến phản ứng quá mẫn 8 . Dầu thầu dầu cấp thực phẩm được chế biến để loại bỏ các thành phần hạt thầu dầu 9 có khả năng gây dị ứng , nhưng dầu thầu dầu PEG 40 không được phân loại có thể không gây dị ứng. Ngoài các chất gây dị ứng, các chất bẩn và tạp chất có thể gây hại khác có thể có trong dầu thầu dầu PEG 40 không phân loại.

DEG không liên quan đến phản ứng quá mẫn toàn thân, nhưng nó là một chất gây ức chế hệ thần kinh trung ương, cũng như một độc tố gan và thận mạnh có thể gây suy thận và tử vong khi ăn phải 10 . Nó thường được sử dụng như một thành phần trong các sản phẩm công nghiệp, chẳng hạn như chất chống đông cứng và dầu phanh.

Sự kết luận

Cuộc điều tra của FDA về các tác dụng ngoại ý liên quan đến sản phẩm nhũ tương curcumin của ImprimisRx để tiêm làm nổi bật một số rủi ro liên quan đến thuốc kết hợp, đặc biệt là những thuốc sử dụng các thành phần và thành phần không phải dược phẩm thiếu chuyên khảo USP. Các rủi ro được minh họa trong trường hợp này bao gồm:

• không có nhãn cảnh báo về các phản ứng quá mẫn liên quan đến dầu thầu dầu PEG 40;
• việc sử dụng thành phần không hoạt động không được phân loại, tức là dầu thầu dầu PEG 40, không thích hợp cho người tiêu dùng hoặc điều trị và có thể chứa các tạp chất như DEG; và
• tiêm tĩnh mạch curcumin, mặc dù thực tế là hồ sơ an toàn của nó theo đường dùng này chưa được thiết lập, cũng như không có hiệu quả trong điều trị bệnh chàm hoặc giảm tiểu cầu.

FDA khuyến khích các chuyên gia chăm sóc sức khỏe báo cáo các sự kiện bất lợi hoặc các vấn đề chất lượng gặp phải khi sử dụng các sản phẩm thuốc kết hợp cho chương trình Báo cáo Sự kiện Có hại MedWatch của FDA :

• Hoàn thành và gửi báo cáo trực tuyến tại www.fda.gov/medwatch/report.htm ; hoặc là
• Tải xuống và hoàn thành biểu mẫu , sau đó gửi qua fax theo số 1-800-FDA-0178.

Trở lại đầu trang

---

Người giới thiệu

1. Đánh giá của FDA về các đặc điểm hóa lý, tính an toàn, hiệu quả và lịch sử sử dụng trong quá trình tạo hợp chất của curcumin đã được trình bày trước Ủy ban Cố vấn Hợp chất Dược vào tháng 10 năm 2015 (“Đánh giá về curcumin của FDA”), có tại (Tab 3).Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoàiSlingerland M và cộng sự. Tương đương sinh học của công thức Paclitaxel dễ sử dụng Liposome-Entrapped (LEP-ETU) và paclitaxel trong dầu thầu dầu polyethoxyl hóa: một nghiên cứu ngẫu nhiên, chéo hai giai đoạn ở bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn. Bỏ thực quản. 2017 ngày 1 tháng 4; 30 (4): 1-9. Gelderblom H và cộng sự. Cremophor EL: Hạn chế và ưu điểm của việc lựa chọn phương tiện để bào chế thuốc. Eur J Ung thư. 2001 Tháng 9; 37 (13) 1590-8.  
2.  
3. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/020262s049lbl.pdf .
4. Ali R và cộng sự. Sự phát triển và đặc tính của các micelle metoxy poly (ethylene oxide) -block-poly (є-caprolactone) (PEO-b-PCL) như là phương tiện để hòa tan và phân phối tacrolimus. Saudi Pharm J. 2017 tháng 2; 25 (2) 258-265.
5. Pang, S. Báo cáo cuối cùng về Đánh giá an toàn của Dầu thầu dầu PEG-30, -33, -36, và -40 và Dầu thầu dầu được hydro hóa PEG-30 và 40, Tạp chí Quốc tế về Độc chất. Năm 1997. 16: 269-306.
6. Lamb SR và cộng sự. Dị ứng tiếp xúc với tetrahydrocurcumin. Viêm da tiếp xúc. 2003 Tháng 4; 48 (4): 227.
7. Xem chú thích 1.
8. Singh A và cộng sự. IgE đặc hiệu đối với phấn hoa đậu thầu dầu (Ricinus communis) trong huyết thanh của những bệnh nhân nhạy cảm về mặt lâm sàng với hạt. J Điều tra Immunol gây dị ứng. 1997 Tháng Năm-Tháng Sáu; 7 (3): 169-74.
9. Ngưu bàng GA và cộng sự. Độc tính và dược lý học của natri ricinoleat. Thực phẩm Chem Toxicol. 2006 Tháng 10; 44 (10): 1689-98.
10. https://www.accessdata.fda.gov/cms_ia/importalert_207.html .