Quy trình Đánh giá Thuốc của FDA: Đảm bảo Thuốc An toàn và Hiệu quả
Con đường mà một loại thuốc đi từ phòng thí nghiệm đến tủ thuốc của bạn thường dài và mỗi loại thuốc đều có một con đường riêng. Thông thường, một loại thuốc được phát triển để điều trị một căn bệnh cụ thể. Một công dụng quan trọng của một loại thuốc cũng có thể được phát hiện một cách tình cờ.
Ví dụ, Retrovir (zidovudine, còn được gọi là AZT) lần đầu tiên được nghiên cứu như một loại thuốc chống ung thư vào những năm 1960 với kết quả đáng thất vọng. Hai mươi năm sau, các nhà nghiên cứu phát hiện ra loại thuốc này có thể điều trị bệnh AIDS, và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã phê duyệt loại thuốc này do GlaxoSmithKline sản xuất cho mục đích đó vào năm 1987.
Hầu hết các loại thuốc trải qua thử nghiệm tiền lâm sàng (động vật) thậm chí không bao giờ được FDA kiểm tra và đánh giá trên người. Các loại thuốc phải trải qua quá trình đánh giá nghiêm ngặt của cơ quan, trong đó xem xét kỹ lưỡng mọi thứ về thuốc - từ thiết kế các thử nghiệm lâm sàng đến mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ cho đến điều kiện sản xuất thuốc.
Đơn đăng ký thuốc mới cho nghiên cứu (IND) - Ngành công nghiệp dược phẩm đôi khi tìm kiếm lời khuyên từ FDA trước khi nộp IND.
Nhà tài trợ - các công ty, tổ chức nghiên cứu và các tổ chức khác chịu trách nhiệm phát triển một loại thuốc. Họ phải cho FDA xem kết quả thử nghiệm tiền lâm sàng trên động vật thí nghiệm và những gì họ đề xuất để thử nghiệm trên người. Ở giai đoạn này, FDA quyết định xem liệu công ty có thể tiến hành thử nghiệm thuốc trên người hay không.
Thử nghiệm lâm sàng - Các nghiên cứu về thuốc ở người chỉ có thể bắt đầu sau khi IND được FDA và hội đồng đánh giá tổ chức địa phương (IRB) xem xét. Hội đồng quản trị là một hội đồng gồm các nhà khoa học và những người không phải là nhà khoa học trong các bệnh viện và cơ quan nghiên cứu giám sát nghiên cứu lâm sàng.
IRB phê duyệt các quy trình thử nghiệm lâm sàng, trong đó mô tả loại người có thể tham gia thử nghiệm lâm sàng, lịch trình và quy trình xét nghiệm, loại thuốc và liều lượng sẽ được nghiên cứu, thời gian nghiên cứu, mục tiêu của nghiên cứu và các chi tiết khác. IRBs đảm bảo rằng nghiên cứu được chấp nhận, rằng những người tham gia đã đồng ý và được thông báo đầy đủ về các rủi ro của họ và các nhà nghiên cứu thực hiện các bước thích hợp để bảo vệ bệnh nhân khỏi bị tổn hại.
Các nghiên cứu giai đoạn 1 thường được tiến hành ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Mục tiêu ở đây là xác định tác dụng phụ thường xuyên nhất của thuốc là gì và thông thường, thuốc được chuyển hóa và bài tiết như thế nào. Số lượng đối tượng thường dao động từ 20 đến 80.
Các nghiên cứu giai đoạn 2 bắt đầu nếu các nghiên cứu giai đoạn 1 không tiết lộ độc tính không thể chấp nhận được. Trong khi sự nhấn mạnh trong Giai đoạn 1 là về an toàn, thì sự nhấn mạnh trong Giai đoạn 2 là về tính hiệu quả. Giai đoạn này nhằm mục đích thu được dữ liệu sơ bộ về việc liệu thuốc có hoạt động ở những người mắc bệnh hoặc tình trạng nhất định hay không. Đối với các thử nghiệm có đối chứng, những bệnh nhân nhận thuốc được so sánh với những bệnh nhân tương tự đang được điều trị khác - thường là một chất không hoạt động (giả dược) hoặc một loại thuốc khác. Tính an toàn tiếp tục được đánh giá, và các tác dụng phụ ngắn hạn được nghiên cứu. Thông thường, số lượng môn học trong giai đoạn 2 dao động từ vài chục đến khoảng 300.
Vào cuối Giai đoạn 2, FDA và các nhà tài trợ cố gắng đi đến thống nhất về cách các nghiên cứu quy mô lớn trong Giai đoạn 3 nên được thực hiện. Tần suất FDA gặp nhà tài trợ khác nhau, nhưng đây là một trong hai điểm gặp gỡ phổ biến nhất trước khi nộp đơn đăng ký thuốc mới. Thời điểm phổ biến nhất khác là trước NDA - ngay trước khi đơn đăng ký thuốc mới được nộp.
Các nghiên cứu ở giai đoạn 3 bắt đầu nếu bằng chứng về hiệu quả được hiển thị trong giai đoạn 2. Các nghiên cứu này thu thập thêm thông tin về tính an toàn và hiệu quả, nghiên cứu các quần thể khác nhau và liều lượng khác nhau và sử dụng thuốc kết hợp với các loại thuốc khác. Số lượng đối tượng thường từ vài trăm đến khoảng 3.000 người.
Các nghiên cứu về yêu cầu và cam kết hậu thị trường được yêu cầu hoặc đồng ý bởi một nhà tài trợ, và được tiến hành sau khi FDA đã phê duyệt một sản phẩm để tiếp thị. FDA sử dụng các nghiên cứu yêu cầu và cam kết hậu mãi để thu thập thông tin bổ sung về tính an toàn, hiệu quả hoặc cách sử dụng tối ưu của sản phẩm.
Đơn đăng ký thuốc mới (NDA) - Đây là bước chính thức mà nhà tài trợ thuốc thực hiện để yêu cầu FDA xem xét phê duyệt một loại thuốc mới để tiếp thị tại Hoa Kỳ. NDA bao gồm tất cả dữ liệu động vật và con người và phân tích dữ liệu, cũng như thông tin về cách thuốc hoạt động trong cơ thể và cách nó được sản xuất.
Khi NDA có hiệu lực, FDA có 60 ngày để quyết định có nộp hồ sơ hay không để có thể xem xét. FDA có thể từ chối nộp đơn đăng ký không đầy đủ. Ví dụ, một số nghiên cứu bắt buộc có thể bị thiếu. Theo Đạo luật Phí sử dụng thuốc theo toa (PDUFA), Trung tâm Nghiên cứu và Đánh giá Thuốc (CDER) của FDA dự kiến sẽ xem xét và hành động đối với ít nhất 90 phần trăm NDA đối với các loại thuốc tiêu chuẩn không muộn hơn 10 tháng sau khi nhận được đơn đăng ký. Mục tiêu xem xét là sáu tháng đối với các loại thuốc ưu tiên. (Xem " Vai trò của Phí người dùng .")
Sandra Kweder, Phó giám đốc Văn phòng Thuốc mới của CDER cho biết: “Các thử nghiệm lâm sàng mất quá nhiều thời gian - thường là vài năm. Bà nói: “Sự nhấn mạnh về tốc độ đối với FDA chủ yếu liên quan đến việc xem xét thời gian và mốc thời gian có thể gặp gỡ với các nhà tài trợ trong quá trình phát triển một loại thuốc.
Quy trình Đánh giá Thuốc của FDA: Tiếp theo
Đồ họa thông tin về quy trình phê duyệt thuốc
Các định dạng đồ họa thông tin có sẵn :
Định dạng Ngang: Nhấp vào đây để xem tệp PDF có độ phân giải cao, có thể in được (2,8 MB) của đồ họa thông tin ở trên .
Định dạng dọc: Nhấp vào đây để có tệp PDF có độ phân giải cao, có thể in được (3,9 MB) của đồ họa thông tin .
Đơn giản hóa các bước xem xét thuốc
- Thử nghiệm tiền lâm sàng (động vật).
- Đơn đăng ký thuốc mới mang tính nghiên cứu (IND) phác thảo những gì nhà tài trợ của một loại thuốc mới đề xuất để thử nghiệm trên người trong các thử nghiệm lâm sàng.
- Nghiên cứu giai đoạn 1 (thường liên quan đến 20 đến 80 người).
- Nghiên cứu giai đoạn 2 (thường liên quan đến vài chục đến khoảng 300 người).
- Nghiên cứu giai đoạn 3 (thường liên quan đến vài trăm đến khoảng 3.000 người).
- Giai đoạn trước NDA, ngay trước khi đơn đăng ký thuốc mới (NDA) được nộp. Thời gian chung để FDA và các nhà tài trợ thuốc gặp nhau.
- Việc đệ trình NDA là bước chính thức yêu cầu FDA xem xét một loại thuốc để được phê duyệt lưu hành.
- Sau khi nhận được NDA, FDA có 60 ngày để quyết định có nên nộp đơn để nó có thể được xem xét hay không.
- Nếu FDA đệ trình NDA, một nhóm đánh giá của FDA sẽ được chỉ định để đánh giá nghiên cứu của nhà tài trợ về tính an toàn và hiệu quả của thuốc.
- FDA xem xét thông tin ghi nhãn chuyên nghiệp của thuốc (thông tin về cách sử dụng thuốc).
- FDA kiểm tra các cơ sở nơi thuốc sẽ được sản xuất như một phần của quá trình phê duyệt.
- Những người đánh giá của FDA sẽ chấp thuận đơn đăng ký hoặc gửi thư phản hồi đầy đủ.
Thông tin bổ sung về quy trình phê duyệt thuốc
Đánh giá ứng dụng
Mặc dù những người đánh giá của FDA có liên quan đến việc phát triển một loại thuốc trong suốt giai đoạn IND, nhưng thời gian xem xét chính thức là khoảng thời gian cần thiết để xem xét đơn đăng ký thuốc mới và đưa ra thư hành động, một tuyên bố chính thức thông báo cho nhà tài trợ thuốc về quyết định của cơ quan.
Sau khi đơn đăng ký thuốc mới được nộp, nhóm đánh giá của FDA - các bác sĩ y tế, nhà hóa học, nhà thống kê, nhà vi sinh vật học, dược sĩ và các chuyên gia khác - sẽ đánh giá xem liệu các nghiên cứu mà nhà tài trợ đã gửi cho thấy rằng loại thuốc đó có an toàn và hiệu quả đối với mục đích sử dụng được đề xuất hay không. Không có loại thuốc nào là an toàn tuyệt đối; tất cả các loại thuốc đều có tác dụng phụ. “An toàn” theo nghĩa này có nghĩa là lợi ích của thuốc dường như lớn hơn những rủi ro đã biết.
Nhóm đánh giá phân tích kết quả nghiên cứu và tìm kiếm các vấn đề có thể xảy ra với ứng dụng, chẳng hạn như điểm yếu của thiết kế nghiên cứu hoặc các phân tích. Người đánh giá xác định liệu họ có đồng ý với kết quả và kết luận của nhà tài trợ hay không, hoặc liệu họ có cần thêm bất kỳ thông tin nào để đưa ra quyết định hay không.
Mỗi người đánh giá chuẩn bị một đánh giá bằng văn bản bao gồm các kết luận và khuyến nghị về ứng dụng. Những đánh giá này sau đó được xem xét bởi các trưởng nhóm, giám đốc bộ phận và giám đốc văn phòng, tùy thuộc vào loại ứng dụng.
Người đánh giá được đào tạo để tăng cường tính nhất quán trong việc đánh giá thuốc và thực hành đánh giá tốt vẫn là ưu tiên hàng đầu của cơ quan.
Đôi khi, FDA kêu gọi các ủy ban cố vấn, những người cung cấp cho FDA các ý kiến và khuyến nghị độc lập từ các chuyên gia bên ngoài về các ứng dụng tiếp thị thuốc mới và về các chính sách của FDA. Một ủy ban cố vấn có cần thiết hay không phụ thuộc vào nhiều thứ.
Mark Goldberger, MD, cựu giám đốc của một trong các văn phòng đánh giá thuốc của CDER, cho biết: “Một số cân nhắc sẽ là nếu đó là một loại thuốc có nhiều câu hỏi quan trọng, nếu nó là loại thuốc đầu tiên trong nhóm hoặc loại thuốc đầu tiên cho một chỉ định nhất định. Ông nói: “Nói chung, FDA nhận lời khuyên của các ủy ban cố vấn, nhưng không phải lúc nào cũng vậy. "Vai trò của họ chỉ có vậy - cố vấn."
Phê duyệt nhanh
Phê duyệt truyền thống yêu cầu rằng lợi ích lâm sàng phải được thể hiện trước khi có thể được phê duyệt. Một số loại thuốc mới dành cho các bệnh nghiêm trọng và đe dọa đến tính mạng mà không có phương pháp điều trị thỏa đáng được phê duyệt cấp tốc. Điều này cho phép NDA được phê duyệt trước khi có sẵn các biện pháp hiệu quả thường được yêu cầu để phê duyệt.
Thay vào đó, các biện pháp ít truyền thống hơn được gọi là điểm cuối thay thế được sử dụng để đánh giá hiệu quả. Đây là những phát hiện hoặc dấu hiệu trong phòng thí nghiệm có thể không phải là phép đo trực tiếp về cảm giác, chức năng hoặc khả năng sống sót của bệnh nhân, nhưng được coi là có khả năng dự đoán lợi ích. Ví dụ, một tiêu chí thay thế có thể là giảm nồng độ HIV trong máu trong thời gian ngắn bằng thuốc kháng vi-rút.
Gleevec (imatinib mesylate), một phương pháp điều trị bằng đường uống cho bệnh nhân mắc một dạng ung thư đe dọa tính mạng được gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML), đã nhận được sự chấp thuận nhanh chóng. Thuốc cũng đã được phê duyệt theo chương trình thuốc dành cho trẻ mồ côi của FDA, chương trình khuyến khích tài chính cho các nhà tài trợ sản xuất thuốc điều trị các bệnh hiếm gặp. Gleevec ngăn chặn các enzym có vai trò trong sự phát triển của ung thư. Sự chấp thuận dựa trên kết quả của ba nghiên cứu lớn ở giai đoạn 2, cho thấy thuốc có thể làm giảm đáng kể mức độ tế bào ung thư trong tủy xương và máu.
Hầu hết các loại thuốc điều trị HIV đã được phê duyệt theo các điều khoản phê duyệt nhanh, và công ty được yêu cầu tiếp tục nghiên cứu sau khi thuốc được bán trên thị trường để xác nhận rằng tác dụng của nó đối với mức độ vi rút được duy trì và nó cuối cùng mang lại lợi ích cho bệnh nhân. Theo quy tắc phê duyệt cấp tốc, nếu các nghiên cứu không xác nhận kết quả ban đầu, FDA có thể rút lại phê duyệt.
Bởi vì việc xem xét trước khi bán hàng không thể nắm bắt được tất cả các vấn đề tiềm ẩn với một loại thuốc, FDA tiếp tục theo dõi các loại thuốc đã được phê duyệt để tìm các tác dụng phụ thông qua chương trình giám sát sau khi đưa ra thị trường.
Những khúc mắc trên đường
Nếu FDA quyết định rằng lợi ích của một loại thuốc lớn hơn những rủi ro đã biết, thì loại thuốc đó sẽ được chấp thuận và có thể được bán trên thị trường tại Hoa Kỳ. Nhưng nếu có vấn đề với NDA hoặc nếu cần thêm thông tin để đưa ra quyết định đó, FDA có thể gửi thư phản hồi đầy đủ.
Các vấn đề thường gặp bao gồm các vấn đề an toàn không mong muốn xảy ra hoặc không chứng minh được hiệu quả của thuốc. Một nhà tài trợ có thể cần thực hiện các nghiên cứu bổ sung - có thể là nghiên cứu về nhiều người hơn, nhiều kiểu người khác nhau hoặc trong một khoảng thời gian dài hơn.
Các vấn đề về sản xuất cũng là một trong những lý do khiến việc phê duyệt có thể bị trì hoãn hoặc bị từ chối. Thuốc phải được sản xuất theo các tiêu chuẩn được gọi là thực hành sản xuất tốt, và FDA kiểm tra các cơ sở sản xuất trước khi thuốc có thể được phê duyệt. Nếu một cơ sở chưa sẵn sàng để kiểm tra, việc phê duyệt có thể bị trì hoãn. Bất kỳ khiếm khuyết sản xuất nào được phát hiện cần được sửa chữa trước khi phê duyệt.
Kweder nói: "Đôi khi, một công ty có thể sản xuất một lượng thuốc nhất định để thử nghiệm lâm sàng. Sau đó, khi mở rộng quy mô, họ có thể mất nhà cung cấp hoặc gặp phải các vấn đề về kiểm soát chất lượng dẫn đến sản phẩm có chất hóa học khác nhau". "Các nhà tài trợ phải cho chúng tôi thấy rằng sản phẩm sẽ được đưa ra thị trường giống với sản phẩm mà họ đã thử nghiệm."
John Jenkins, MD, giám đốc Văn phòng Thuốc mới của CDER, nói, "Nó thường là sự kết hợp của nhiều vấn đề ngăn cản sự chấp thuận." Ông nói: Việc liên lạc chặt chẽ với FDA trong quá trình phát triển một loại thuốc làm giảm nguy cơ đơn đăng ký phải trải qua nhiều hơn một chu kỳ xem xét. "Nhưng không có gì đảm bảo."
FDA đưa ra lý do giải thích cho quyết định của mình trong một bức thư phản hồi đầy đủ cho nhà tài trợ thuốc và CDER cho nhà tài trợ cơ hội gặp gỡ các quan chức cơ quan để thảo luận về những thiếu sót. Tại thời điểm đó, nhà tài trợ có thể yêu cầu một buổi điều trần, sửa chữa mọi thiếu sót và gửi thông tin mới hoặc rút đơn đăng ký.
Vai trò của Phí người dùng
Kể từ khi PDUFA được thông qua vào năm 1992, hơn 1.000 loại thuốc và sinh học đã được tung ra thị trường, bao gồm các loại thuốc mới để điều trị ung thư, AIDS, bệnh tim mạch và các bệnh nhiễm trùng đe dọa tính mạng. PDUFA đã cho phép Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm cấp quyền truy cập vào các loại thuốc mới nhanh hơn hoặc nhanh hơn bất kỳ nơi nào trên thế giới, trong khi vẫn duy trì quy trình xem xét kỹ lưỡng như cũ.
Theo PDUFA, các công ty dược phẩm đồng ý trả các khoản phí để tăng cường nguồn lực cho FDA và FDA đồng ý với các mục tiêu về thời gian cho việc xem xét các ứng dụng thuốc mới. Cùng với việc hỗ trợ tăng nhân viên, phí sử dụng thuốc giúp FDA nâng cấp các nguồn lực trong công nghệ thông tin. Cơ quan này đã chuyển sang môi trường nộp và xem xét điện tử, hiện đang chấp nhận nhiều đơn đăng ký điện tử hơn và lưu trữ các tài liệu rà soát dưới dạng điện tử.
Các mục tiêu do PDUFA đặt ra áp dụng cho việc xem xét các ứng dụng thuốc sinh học và thuốc mới cho con người, gửi lại các ứng dụng ban đầu và bổ sung cho các ứng dụng đã được phê duyệt. Giai đoạn thứ hai của PDUFA, được gọi là PDUFA II, được ủy quyền lại vào năm 1997 và mở rộng chương trình thu phí người dùng đến tháng 9 năm 2002. PDUFA III, kéo dài đến ngày 30 tháng 9 năm 2007, được ủy quyền lại vào tháng 6 năm 2002.
PDUFA III cho phép FDA chi một số phí sử dụng để tăng cường giám sát tính an toàn của thuốc trong hai năm đầu tiên có mặt trên thị trường, hoặc ba năm đối với các loại thuốc có khả năng gây nguy hiểm. Chính trong giai đoạn đầu tiên này, khi các loại thuốc mới được sử dụng rộng rãi, cơ quan này có khả năng xác định và chống lại các tác dụng phụ bất lợi không xuất hiện trong quá trình thử nghiệm lâm sàng một cách tốt nhất.
Vào ngày 27 tháng 9 năm 2007, Tổng thống Bush đã ký thành luật Đạo luật sửa đổi của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm năm 2007 bao gồm việc ủy quyền lại và mở rộng Đạo luật Phí sử dụng Thuốc theo toa. Việc ủy quyền lại PDUFA sẽ mở rộng và nâng cấp đáng kể chương trình an toàn thuốc của cơ quan, đồng thời tạo điều kiện phát triển hiệu quả hơn các loại thuốc mới an toàn và hiệu quả cho công chúng Mỹ.
Ngoài việc thiết lập khung thời gian để xem xét các đơn đăng ký, PDUFA đặt ra các mục tiêu để cải thiện thông tin liên lạc và đặt ra các mục tiêu cho các loại cuộc họp cụ thể giữa FDA và các nhà tài trợ thuốc. Nó cũng chỉ ra tốc độ mà FDA phải đáp ứng các yêu cầu từ các nhà tài trợ. Trong suốt quá trình phát triển một loại thuốc, FDA tư vấn cho các nhà tài trợ về cách nghiên cứu một số loại thuốc nhất định, cách gửi dữ liệu, loại dữ liệu nào cần thiết và cách thiết kế các thử nghiệm lâm sàng.
Chất lượng dữ liệu lâm sàng
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm dựa vào dữ liệu mà các nhà tài trợ gửi để quyết định xem một loại thuốc có nên được phê duyệt hay không. Để bảo vệ quyền và phúc lợi của những người trong các thử nghiệm lâm sàng, cũng như để xác minh chất lượng và tính toàn vẹn của dữ liệu được gửi, Phòng Điều tra Khoa học (DSI) của FDA tiến hành kiểm tra các địa điểm nghiên cứu của các nhà điều tra lâm sàng. DSI cũng xem xét hồ sơ của các hội đồng đánh giá thể chế để đảm bảo rằng họ đang hoàn thành tốt vai trò của mình trong việc bảo vệ bệnh nhân.
Carolyn Hommel, một nhân viên an toàn người tiêu dùng tại DSI cho biết: “Các nhà điều tra của FDA so sánh thông tin mà các nhà điều tra lâm sàng cung cấp cho các nhà tài trợ trên các mẫu báo cáo trường hợp với thông tin trong các tài liệu nguồn như hồ sơ y tế và kết quả phòng thí nghiệm”.
DSI tìm cách xác định những điều như liệu nghiên cứu có được tiến hành theo kế hoạch điều tra hay không, liệu tất cả các sự kiện bất lợi đã được ghi lại hay chưa và liệu các đối tượng có đáp ứng các tiêu chí đưa vào / loại trừ được nêu trong đề cương nghiên cứu hay không.
Vào cuối mỗi cuộc kiểm tra, các nhà điều tra của FDA chuẩn bị một báo cáo tóm tắt bất kỳ thiếu sót nào. Trong trường hợp họ quan sát thấy nhiều sai lệch nghiêm trọng hoặc sai lệch, chẳng hạn như làm sai lệch dữ liệu, DSI phân loại việc kiểm tra là "hành động chính thức được chỉ định" và gửi thư cảnh báo hoặc Thông báo về việc bắt đầu các thủ tục loại bỏ và Cơ hội để giải thích (NIDPOE) cho nhà điều tra lâm sàng, xác định các sai lệch đã được tìm thấy.
NIDPOE bắt đầu một quy trình quản lý để xác định xem nhà điều tra lâm sàng có còn đủ điều kiện để nhận các sản phẩm điều tra và thực hiện các nghiên cứu lâm sàng hay không.
CDER tiến hành khoảng 300-400 cuộc kiểm tra điều tra viên lâm sàng hàng năm. Khoảng 3 phần trăm được xếp vào danh mục "hành động chính thức được chỉ định" này.
FDA đã thành lập Ban Giám sát An toàn Thuốc độc lập (DSOB) để giám sát việc quản lý các vấn đề an toàn thuốc. Hội đồng họp hàng tháng và có đại diện từ ba Trung tâm FDA và năm cơ quan chính phủ liên bang khác. Trách nhiệm của hội đồng bao gồm việc tiến hành đánh giá kịp thời và toàn diện về các vấn đề an toàn thuốc mới nổi và đảm bảo rằng các chuyên gia - cả bên trong và bên ngoài FDA - đưa ra quan điểm của họ cho cơ quan. Cuộc họp đầu tiên của DSOB được tổ chức vào tháng 6 năm 2005.
Comments
Post a Comment