Thông tin liên lạc về an toàn thuốc của FDA: FDA cảnh báo về các vấn đề nghiêm trọng về tim khi sử dụng liều cao thuốc trị tiêu chảy loperamide (Imodium), bao gồm cả việc lạm dụng và sử dụng sai cách

 Thông báo An toàn

[06-07-2016] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cảnh báo rằng việc sử dụng liều cao hơn khuyến cáo của thuốc không kê đơn (OTC) thông thường và thuốc tiêu chảy theo toa loperamide (Imodium), bao gồm cả việc lạm dụng hoặc lạm dụng thuốc. sản phẩm, có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng về tim có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ mắc các vấn đề về tim nghiêm trọng này, bao gồm nhịp tim bất thường, cũng có thể tăng lên khi dùng liều cao loperamide với một số loại thuốc tương tác với loperamide (xem Ví dụ về các loại thuốc có thể tương tác với Loperamide).

Phần lớn các vấn đề về tim nghiêm trọng được báo cáo xảy ra ở những người cố tình lạm dụng và lạm dụng liều cao loperamide trong nỗ lực tự điều trị các triệu chứng cai nghiện opioid hoặc để đạt được cảm giác hưng phấn. Chúng tôi tiếp tục đánh giá vấn đề an toàn này và sẽ xác định xem có cần thực hiện các hành động bổ sung của FDA hay không.

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏenên lưu ý rằng việc sử dụng loperamide liều cao hơn khuyến cáo có thể dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng về tim. Coi loperamide là nguyên nhân có thể gây ra các biến cố tim không rõ nguyên nhân bao gồm kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh hoặc các rối loạn nhịp thất khác, ngất và ngừng tim. Trong trường hợp lạm dụng, các cá nhân thường sử dụng các loại thuốc khác cùng với loperamide nhằm tăng khả năng hấp thụ và thâm nhập của nó qua hàng rào máu não, ức chế chuyển hóa loperamide và tăng cường tác dụng hưng phấn của nó. Nếu nghi ngờ có độc tính của loperamide, ngay lập tức ngừng thuốc và bắt đầu điều trị cần thiết. Nếu nghi ngờ ăn phải loperamide, hãy đo nồng độ trong máu, có thể yêu cầu xét nghiệm cụ thể. Đối với một số trường hợp Torsades de Pointes mà việc điều trị bằng thuốc không hiệu quả, có thể phải tạo nhịp điện hoặc chuyển nhịp tim.

Khuyên bệnh nhân dùng loperamide tuân theo các khuyến cáo về liều lượng trên nhãn vì dùng liều cao hơn liều khuyến cáo, dù cố ý hoặc vô ý, có thể dẫn đến nhịp tim bất thường và các biến cố tim nghiêm trọng dẫn đến tử vong. Cũng khuyến cáo bệnh nhân rằng tương tác thuốc với các loại thuốc thường dùng cũng làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng về tim. Giới thiệu bệnh nhân bị rối loạn sử dụng opioid để điều trị (xem Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe).

Bệnh nhân và người tiêu dùng chỉ nên dùng loperamide với liều lượng do các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ hướng dẫn hoặc theo nhãn Thông tin Thuốc OTC . Không sử dụng nhiều hơn liều lượng được chỉ định hoặc ghi trên nhãn, vì làm như vậy có thể gây ra các vấn đề về nhịp tim nghiêm trọng hoặc tử vong. Nếu tình trạng tiêu chảy của bạn kéo dài hơn 2 ngày, hãy ngừng dùng loperamide và liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn. Tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức bằng cách gọi 911 nếu bạn hoặc ai đó đang dùng loperamide gặp bất kỳ trường hợp nào sau đây:

• Ngất xỉu
• Nhịp tim nhanh hoặc nhịp tim không đều
• Không phản hồi, nghĩa là bạn không thể đánh thức người đó hoặc người đó không trả lời hoặc phản ứng bình thường

Hỏi dược sĩ hoặc chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn không chắc phải dùng bao nhiêu loperamide, tần suất dùng hoặc liệu thuốc bạn đang dùng có thể tương tác với loperamide hay không. Luôn nói với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn về tất cả các loại thuốc bạn đang dùng, bao gồm cả thuốc OTC (xem Ví dụ về Thuốc có thể Tương tác tiềm ẩn với Loperamide).

Loperamide được phê duyệt để giúp kiểm soát các triệu chứng của bệnh tiêu chảy, bao gồm cả Bệnh tiêu chảy của khách du lịch. Liều tối đa được phê duyệt hàng ngày cho người lớn là 8 mg mỗi ngày cho việc sử dụng OTC và 16 mg mỗi ngày cho việc sử dụng theo toa. Nó được bán dưới tên thương hiệu OTC Imodium AD, dưới dạng thương hiệu cửa hàng và dưới dạng thuốc chung.

Trong 39 năm kể từ khi loperamide được phê duyệt lần đầu tiên vào năm 1976 đến năm 2015, FDA đã nhận được báo cáo * về 48 trường hợp có vấn đề về tim nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng loperamide. Con số này chỉ bao gồm các báo cáo được gửi cho FDA, vì vậy có thể có thêm các trường hợp khác mà chúng tôi không biết. 31 trường hợp trong số này phải nhập viện và 10 bệnh nhân tử vong. Hơn một nửa trong số 48 trường hợp được báo cáo sau năm 2010. Các vấn đề nghiêm trọng về tim chủ yếu xảy ra ở những bệnh nhân đang dùng liều cao hơn nhiều so với khuyến cáo. Trong các trường hợp khác, bệnh nhân đang dùng liều khuyến cáo của loperamide, nhưng họ cũng đang dùng các loại thuốc tương tác, gây ra sự gia tăng nồng độ loperamide. Các trường hợp khác về các vấn đề tim nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng loperamide đã được báo cáo trong các tài liệu y tế. 1-9Các trường hợp được báo cáo cho FDA và trong các tài liệu y tế chỉ ra rằng các cá nhân đang dùng loperamide liều cao đáng kể trong các tình huống lạm dụng và lạm dụng, thường cố gắng đạt được sự hưng phấn hoặc tự điều trị cai nghiện opioid. Họ cũng đang kết hợp loperamide với các loại thuốc tương tác để tăng những tác dụng này.

Chúng tôi kêu gọi bệnh nhân, người tiêu dùng và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến loperamide hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

* Các trường hợp đã được báo cáo cho Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) .

Ví dụ về các loại thuốc có thể tương tác tiềm ẩn với Loperamide *

* Đây không phải là danh sách đầy đủ, và mức độ ảnh hưởng của từng loại thuốc vẫn chưa được biết rõ. Nếu bạn không chắc liệu thuốc bạn đang dùng có tương tác với loperamide hay không, hãy hỏi dược sĩ hoặc chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.

Tên chung	Ví dụ về (các) tên thương hiệu
cimetidine	Tagamet HB
clarithromycin	Biaxin, Prevpac
erythromycin	EES, Ery-Tab, Eryc, Eryped, PCE
gemfibrozil	Lopid
itraconazole	Onmel, Sporanox
ketoconazole	Chỉ có sẵn bởi chung chung
quinidine †	Nuedexta
quinine †	Qualaquin
ranitidine	Zantac
ritonavir	Kaletra, Norvir, Technivie, Viekira Pak

† Quinine và quinidine đồng phân của nó cũng có trong Tonic Water.

Sự thật về loperamide

• Loperamide được phê duyệt để giúp kiểm soát các triệu chứng của bệnh tiêu chảy, bao gồm cả Bệnh tiêu chảy của khách du lịch. Nó được bán không cần kê đơn (OTC) dưới tên thương hiệu Imodium AD, như các thương hiệu cửa hàng và dưới dạng thuốc chung. Phần lớn loperamide một thành phần được bán ở Mỹ là thuốc không kê đơn. Nó cũng có sẵn theo toa.
• Loperamide hoạt động trên các thụ thể opioid trong ruột để làm chậm chuyển động của ruột. Điều này làm giảm số lần đi tiêu và làm cho phân ít nước hơn.
• Loperamide được chấp thuận sử dụng với liều duy nhất 4 mg cho liều đầu tiên tiếp theo là 2 mg sau mỗi lần đi tiêu phân lỏng đối với người lớn. Tổng liều hàng ngày tối đa được phê duyệt là 8 mg mỗi ngày cho việc sử dụng OTC và 16 mg mỗi ngày cho việc sử dụng theo toa.
• Liều lượng cho trẻ em tùy thuộc vào độ tuổi của trẻ. Loperamide không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 2 tuổi.
• Loperamide có sẵn dưới dạng viên nén, viên nang hoặc chất lỏng để uống. Mặc dù thuốc thường được dùng sau mỗi lần đi phân lỏng, nhưng điều quan trọng là không được vượt quá tổng liều hàng ngày được khuyến cáo trên nhãn thuốc hoặc do chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn kê đơn.
• Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm khô miệng, chóng mặt, buồn ngủ, khó chịu ở dạ dày, buồn nôn hoặc nôn và táo bón.
• Loperamide có thể tương tác với các loại thuốc chống nấm như itraconazole và ketoconazole; thuốc điều trị cholesterol gemfibrozil; thuốc tim quinidine; thuốc trị sốt rét quinine; thuốc điều trị HIV ritonavir; thuốc điều trị trào ngược axit bao gồm thuốc đối kháng thụ thể histamine loại 2 (H2RAs); và thuốc kháng sinh erythromycin và clarithromycin (xem Ví dụ về Thuốc có thể Tương tác tiềm tàng với Loperamide). Bất kỳ loại thuốc nào trong số này khi dùng chung với loperamide có thể làm tăng nồng độ loperamide trong máu.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân và người tiêu dùng

• Dùng thuốc trị tiêu chảy loperamide cao hơn liều khuyến cáo có thể dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng về tim, bao gồm nhịp tim bất thường và tử vong. Sử dụng không quá liều lượng loperamide được liệt kê trên nhãn hoặc theo quy định của chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Dùng loperamide cùng với một số loại thuốc thường dùng có thể làm tăng mức độ loperamide trong cơ thể và có thể làm tăng nguy cơ mắc các bệnh tim nghiêm trọng này và tử vong, đặc biệt nếu bạn dùng nhiều hơn liều khuyến cáo của loperamide. Xem Ví dụ về Thuốc có thể Tương tác với Loperamide.
• Luôn nói với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn về tất cả các loại thuốc bạn đang dùng, bao gồm thuốc không kê đơn (OTC), vitamin và các chất bổ sung khác.
• Tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu bạn hoặc ai đó đang dùng loperamide gặp phải bất kỳ dấu hiệu nào sau đây: ngất xỉu; nhịp tim nhanh hoặc nhịp tim bất thường; hoặc không phản hồi, nghĩa là bạn không thể đánh thức người đó hoặc người đó không trả lời hoặc phản ứng bình thường.
• Luôn đọc nhãn Thông tin về Thuốc có trên tất cả các loại thuốc OTC để biết bạn nên dùng bao nhiêu và tần suất cũng như liệu thuốc có chứa loperamide hay không.
• Nếu bạn không chắc phải dùng bao nhiêu loperamide, tần suất dùng hoặc liệu thuốc bạn đang dùng có tương tác với loperamide hay không, hãy hỏi dược sĩ hoặc chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Ngừng dùng loperamide và liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu tiêu chảy kéo dài hơn 2 ngày, các triệu chứng của bạn trở nên tồi tệ hơn hoặc bạn bị sưng hoặc phồng bụng.
• Không cho trẻ em dưới 2 tuổi dùng loperamide trừ khi có chỉ dẫn của chuyên gia chăm sóc sức khỏe.
• Báo cáo tác dụng phụ của loperamide hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với FDA" ở cuối trang này.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Liều cao hơn khuyến cáo của loperamide có thể gây ra các biến cố tim nghiêm trọng, bao gồm kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, loạn nhịp thất khác, ngừng tim, ngất và tử vong.
• Coi loperamide là nguyên nhân có thể gây ra những biến cố tim không rõ nguyên nhân này. Trong một số trường hợp được báo cáo, những biến cố này không phải do loperamide, dẫn đến việc điều trị không hiệu quả và / hoặc chậm trễ.
• Nếu nghi ngờ có độc tính trên tim do loperamide, hãy ngừng ngay loperamide và bắt đầu điều trị để kiểm soát và ngăn ngừa rối loạn nhịp tim và các kết cục nặng.
• Đo nồng độ loperamide trong máu. Việc sàng lọc thuốc tiêu chuẩn cho opioid không bao gồm xét nghiệm cho loperamide; xét nghiệm opioid như vậy sẽ cho kết quả âm tính ngay cả khi có mặt của loperamide. Nếu bạn cần đo nồng độ loperamide trong máu, hãy yêu cầu xét nghiệm cụ thể.
• Cân nhắc tạo nhịp điện hoặc chuyển nhịp tim đối với các trường hợp Torsades de Pointes liên quan đến loperamide vẫn tồn tại bất chấp điều trị bằng thuốc. Trong nhiều trường hợp được báo cáo, thuốc chống loạn nhịp không có hiệu quả và cần phải tạo nhịp điện hoặc chuyển nhịp tim để kiểm soát rối loạn nhịp tim.
• Trong phần lớn các trường hợp nghiêm trọng, các cá nhân cố tình lạm dụng loperamide bằng cách dùng liều lượng lớn để đạt được cảm giác hưng phấn hoặc ngăn chặn việc cai nghiện opioid. Một số bệnh nhân cũng lạm dụng loperamide bằng cách uống cao hơn liều khuyến cáo để điều trị tiêu chảy. Trong những trường hợp nghiêm trọng nhất, các cá nhân tự điều trị với liều từ 70 mg đến 1600 mg mỗi ngày, gấp 4 đến 100 lần so với liều khuyến cáo.
• Trong một số trường hợp, các cá nhân sử dụng thuốc đồng thời để tăng hấp thu đường tiêu hóa, giảm chuyển hóa loperamide và tăng thâm nhập hàng rào máu não. Những loại thuốc này bao gồm chất ức chế CYP3A4 (ví dụ, intraconazole, clarithromycin), chất ức chế CYP2C8 (ví dụ, gemfibrozil) và chất ức chế P-glycoprotein (ví dụ: quinidine).
• Khi lạm dụng loperamide, sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4, CYP2C8 và / hoặc P-glycoprotein có thể làm tăng nguy cơ biến cố tim nghiêm trọng. Nhiều loại thuốc hoạt động trên các con đường chuyển hóa hoặc vận chuyển khác nhau có thể tác động hiệp đồng để làm tăng nồng độ loperamide. Xem Ví dụ về Thuốc có thể Tương tác với Loperamide.
• Loperamide là một loại thuốc phiện có khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa tương đối thấp và khả năng thâm nhập hàng rào máu não kém. Khi được chấp thuận, loperamide có thời gian bán hủy tương đối dài từ 9 đến 13 giờ. Ở liều 16 mg và cao hơn, thời gian bán thải được phát hiện là cao tới 41 giờ.
• Kê đơn loperamide một cách thận trọng cho những bệnh nhân có khuynh hướng kéo dài khoảng QT, Torsades de Pointes và rối loạn nhịp tim nghiêm trọng khác hoặc những người đang sử dụng thuốc ức chế chuyển hóa hoặc vận chuyển loperamide (tức là, CYP3A4, CYP2C8, hoặc chất ức chế P-glycoprotein). Các thuốc dùng đồng thời có thể tác động hiệp đồng để tăng nồng độ loperamide bằng cách ngăn chặn nhiều hơn một con đường thải trừ loperamide.
• Tư vấn cho bệnh nhân về các nguy cơ trên tim của loperamide và bảo họ không sử dụng nhiều hơn liều khuyến cáo.
• Giới thiệu bệnh nhân bị rối loạn sử dụng opioid để điều trị. Có những loại thuốc được FDA chấp thuận để giảm các triệu chứng cai nghiện opioid.
• Loperamide không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 2 tuổi.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến loperamide hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với FDA" ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

Việc tìm kiếm cơ sở dữ liệu của Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) từ ngày 28 tháng 12 năm 1976 (phê duyệt ban đầu của FDA), đến ngày 14 tháng 12 năm 2015, đã xác định 48 trường hợp biến cố tim nghiêm trọng khi sử dụng loperamide. Các biến cố tim được báo cáo thường xuyên nhất là ngất (n = 24), ngừng tim (n = 13), kéo dài khoảng QT (n = 13), nhịp nhanh thất (n = 10), và xoắn đỉnh (n = 7). Một số trường hợp báo cáo nhiều hơn một biến cố tim. Mười trường hợp dẫn đến tử vong. Chín trong số các trường hợp tử vong là do uống một lượng lớn loperamide, và có một ca đột tử do tim sau khi bệnh nhân ăn phải một lượng loperamide không xác định. Trong nhiều trường hợp, các loại thuốc chống loạn nhịp tiêu chuẩn không có hiệu quả và chỉ tạo nhịp bằng điện mới có thể kiểm soát được rối loạn nhịp tim.

22 trong số 48 trường hợp cho biết bệnh nhân lạm dụng loperamide liều cao và 17 trường hợp cho biết bệnh nhân đang sử dụng loperamide để điều trị tiêu chảy. Trong số 17 bệnh nhân sử dụng loperamide trị tiêu chảy, 11 bệnh nhân cho biết đã sử dụng liều điều trị của loperamide, 5 báo cáo sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo và một người không báo cáo về liều loperamide. Trong số các trường hợp đã báo cáo về liều loperamide, liều trung bình là 195 mg mỗi ngày (khoảng 1 đến 1600 mg mỗi ngày). Trong số các trường hợp báo cáo về thời gian sử dụng loperamide, thời gian dao động từ dưới 1 ngày đến 18 tháng. Trong số 11 trường hợp được báo cáo về liều điều trị, 2 trường hợp ở trẻ em dưới 2 tuổi, trong đó không khuyến cáo sử dụng loperamide. Một trẻ bị ngất và giảm thông khí, và trẻ còn lại bị nhịp nhanh thất.

Một số trong số 48 trường hợp cho thấy bệnh nhân đã cố ý sử dụng sai thuốc đồng thời là cytochrome P450 (CYP3A4 hoặc CYP2C8) hoặc chất ức chế P-glycoprotein, chẳng hạn như quinidine, có khả năng tương tác thuốc-thuốc với loperamide có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của loperamide. Bốn trong số những trường hợp này bao gồm những bệnh nhân dùng liều khuyến cáo của loperamide. 17 trong số 48 trường hợp đã giảm nhịp độ tích cực sau khi ngừng sử dụng loperamide, và 5 trường hợp có sự thay đổi tích cực khi sử dụng lại loperamide. Trong số năm trường hợp hồi phục, bốn trường hợp bị Torsades de Pointes và một trường hợp là rối loạn nhịp thất.

12 trường hợp bị Torsades de Pointes (7 trường hợp được báo cáo là Torsades de Pointes và 5 trường hợp phù hợp về mặt lâm sàng) và 11 trong số 13 trường hợp ngừng tim (bao gồm 8 trường hợp dẫn đến tử vong) xảy ra do lạm dụng hoặc sử dụng sai thuốc loperamide. Ngược lại, ngất và nhịp nhanh thất xảy ra khi bệnh nhân dùng loperamide liều điều trị.

Chúng tôi cũng đã tìm kiếm các tài liệu y tế và xác định thêm các trường hợp biến cố tim nghiêm trọng với loperamide. 1-5 Một trường hợp dẫn đến tử vong, một trường hợp bị hội chứng Brugada do loperamide, và ba trường hợp bị Torsades de Pointes sau khi uống liều lớn loperamide. Trong cả ba trường hợp Torsades de Pointes, bệnh nhân tự điều trị tiêu chảy mãn tính của mình bằng liều lượng lớn loperamide (khoảng 144-192 mg mỗi ngày). Nhiều biện pháp tiên tiến như khử rung tim và đặt máy tạo nhịp tim là cần thiết. Kể từ khi chúng tôi xem xét, bốn bài báo bổ sung mô tả các biến cố tim nghiêm trọng với loperamide đã được xuất bản, trong đó có hai bài báo dẫn đến tử vong. 6-9

Dữ liệu từ các trung tâm kiểm soát chất độc của Hoa Kỳ cho thấy rằng kể từ năm 2006 và đặc biệt là từ năm 2010, các cuộc gọi tiếp xúc với loperamide có chủ đích đã tăng lên, bao gồm các trường hợp lạm dụng có chủ ý, lạm dụng có chủ ý, nghi ngờ cố ý tự sát và phơi nhiễm cố ý không rõ nguyên nhân. Không thấy sự gia tăng tương tự đối với sản phẩm trị tiêu chảy chỉ theo toa của bác sĩ diphenoxylate / atropine. 10 Tổng số vụ ngộ độc gây tử vong trên toàn quốc ghi nhận thuốc trị tiêu chảy là nguyên nhân gây tử vong đã tăng kể từ năm 2012 nhưng vẫn ở mức thấp. 11 Tuy nhiên, vì thử nghiệm loperamide không được đưa vào xét nghiệm độc chất thông thường và có thể không được công nhận là loại thuốc gây ra hoặc góp phần gây tử vong, những con số này có thể đánh giá thấp số tử vong thực sự do ngộ độc loperamide.

Người giới thiệu

1. Sheyman J, Crake R. Loperamide gây ra hội chứng Brugada. Trung tâm Y tế Thung lũng Ohio, Wheeling, Bài thuyết trình áp phích WV. Tháng 2 năm 2014.
2. Mukarram O, Hindi Y, Catalasan G, Ward J. Loperamide gây ra xoắn đỉnh: một báo cáo trường hợp và đánh giá tài liệu. Đại diện trường hợp Med 2016; 2016: 4061980.
3. Thuốc cấp cứu PharmD. Độc tính trên tim do Loperamid. Xuất bản ngày 21 tháng 7 năm 2015. Truy cập ngày 30 tháng 3 năm 2016.
4. Dierksen J, Gonsoulin M, Walterscheid JP. Methadone của người nghèo: một báo cáo trường hợp độc tính của loperamide. Am J Pháp y Med Pathol 2015; 36: 268-70.
5. Spinner HL, Lonardo NW, Mulamalla R, Stehlik J. Nhịp nhanh thất liên quan đến sử dụng loperamide mãn tính liều cao. Dược trị liệu 2015; 35: 234-8.
6. O'Connell CW, Schricker AA, Schneir AB, Metushi IG, Birgersdotter-Green U, Minns AB. Lạm dụng loperamide liều cao - rối loạn nhịp thất liên quan. Báo cáo trường hợp nhịp tim. http://dx.doi.org/10.1016/j.hrcr.2016.01.002
7. Lasoff DR, Schneir A. Rối loạn nhịp thất do lạm dụng loperamide. Jpris Med 2016; 50: 508-9.
8. Wightman RS, Hoffman RS, Howland MA, Rice B, Biary R, ​​Lugassy D. Không cao thường xuyên của bạn: rối loạn nhịp tim do loperamide. Clin Toxicol (Phila) 2016; 54: 454-8.
9. Eggleston W, Clark KH, Marraffa JM. Loperamid lạm dụng liên quan đến rối loạn nhịp tim và tử vong. Annpris Med 2016 26 tháng 4. http://dx.doi.org/10.1016/j.annemergmed.2016.03.047 [Epub trước bản in].
10. Báo cáo thường niên về Hệ thống Dữ liệu Chất độc Quốc gia của Trung tâm Kiểm soát Chất độc Hoa Kỳ, 2006-2014. http://www.aapcc.org/annual-reports/Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài. Truy cập ngày 1 tháng 2 năm 2016.
11. Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh. Dữ liệu Tử vong Nhiều Nguyên nhân. http://wonder.cdc.gov/mcd.html . Truy cập ngày 1 tháng 2 năm 2016.