Thông tin liên lạc về an toàn thuốc của FDA: Đánh giá của FDA cho thấy không có sự gia tăng đáng kể nguy cơ mắc các kết quả hen suyễn nghiêm trọng khi sử dụng chất chủ vận beta tác dụng kéo dài (LABA) được sử dụng kết hợp với corticosteroid dạng hít (ICS)

 Thông báo An toàn

[12-20-2017] Một đánh giá của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) về bốn thử nghiệm an toàn lâm sàng lớn cho thấy điều trị hen suyễn bằng thuốc chủ vận beta tác dụng kéo dài (LABA) kết hợp với corticosteroid dạng hít (ICS) không mang lại nhiều kết quả hơn đáng kể. các tác dụng phụ liên quan đến hen suyễn nghiêm trọng hơn so với điều trị bằng ICS đơn thuần. Vào năm 2011, chúng tôi đã yêu cầu các công ty dược tiếp thị LABA tiến hành các thử nghiệm này để đánh giá tính an toàn của LABA khi được sử dụng kết hợp với ICS và chúng tôi đã xem xét kết quả của các thử nghiệm đã hoàn thành gần đây này.

Dựa trên đánh giá của chúng tôi, Cảnh báo đóng hộp , cảnh báo nổi bật nhất của chúng tôi, về cái chết do hen suyễn đã bị xóa khỏi nhãn thuốc của các loại thuốc có chứa cả ICS và LABA. Mô tả về bốn thử nghiệm hiện cũng được bao gồm trong phần Cảnh báo và Thận trọng của nhãn thuốc. Những thử nghiệm này cho thấy rằng LABA, khi được sử dụng với ICS, không làm tăng đáng kể nguy cơ nhập viện do hen suyễn, nhu cầu đặt ống thở được gọi là đặt nội khí quản, hoặc tử vong do hen suyễn, so với ICS đơn thuần.

Chỉ sử dụng LABA để điều trị hen suyễn mà không có ICS để điều trị viêm phổi có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong do hen suyễn. Do đó, Cảnh báo đóng hộp nêu rõ điều này sẽ vẫn còn trong nhãn của tất cả các loại thuốc LABA một thành phần, được phê duyệt để điều trị bệnh hen suyễn, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) và thở khò khè do tập thể dục. Nhãn của các loại thuốc có chứa cả ICS và LABA cũng có Cảnh báo và Thận trọng liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong do bệnh hen suyễn khi sử dụng LABA mà không có ICS để điều trị bệnh hen suyễn.

Các loại thuốc có chứa cả ICS và LABA đều được FDA chấp thuận để điều trị cả bệnh hen suyễn và COPD. Thuốc ICS giúp giảm viêm trong phổi. Tình trạng viêm này có thể dẫn đến các vấn đề về hô hấp. LABA giúp các cơ xung quanh đường thở trong phổi được thư giãn để ngăn ngừa các triệu chứng như thở khò khè, ho, tức ngực và khó thở. Thuốc ICS / LABA được bán trên thị trường dưới một số tên thương hiệu, bao gồm Advair, Airduo, Breo, Dulera và Symbicort (xem Bảng 1).

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên tham khảo các nhãn thuốc được phê duyệt gần đây nhất để biết các khuyến nghị về việc sử dụng thuốc ICS / LABA (xem liên kết trong Bảng 1). Bệnh nhân và cha mẹ / người chăm sóc nên nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào. Đừng ngừng dùng thuốc hen suyễn mà không nói chuyện trước với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn. Đồng thời đọc tờ rơi thông tin bệnh nhân đi kèm với mỗi đơn thuốc.

Chúng tôi đã đánh giá bốn thử nghiệm lâm sàng đã hoàn thành gần đây với 41.297 bệnh nhân, ba thử nghiệm được thực hiện ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên và một thử nghiệm ở trẻ em từ 4 đến 11 tuổi. Bệnh nhân trong tất cả các thử nghiệm được điều trị trong 6 tháng để đánh giá các kết quả nghiêm trọng của bệnh hen suyễn bao gồm tử vong, đặt nội khí quản hoặc nhập viện do hen suyễn. Kết quả của tất cả các thử nghiệm cho thấy việc sử dụng LABA cùng với ICS không làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các kết cục hen suyễn nghiêm trọng so với ICS đơn thuần. Các thử nghiệm cũng cho thấy rằng các loại thuốc kết hợp ICS / LABA có hiệu quả hơn trong việc giảm các cơn hen suyễn (ví dụ, nhu cầu sử dụng corticosteroid đường uống) so với ICS đơn thuần. Thông tin bổ sung này đã được thêm vào nhãn ICS / LABA.

Để đảm bảo việc đánh giá liên tục về tính an toàn của tất cả các loại thuốc, bao gồm cả LABA và ICS, chúng tôi kêu gọi bệnh nhân và chuyên gia chăm sóc sức khỏe báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến LABA, ICS hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong phần “Liên hệ với FDA ”Ở cuối trang.

Bảng 1. Danh sách các loại thuốc kết hợp ICS / LABA được chấp thuận

Thương hiệu	Tên chung
Advair Diskus	fluticasone (ICS), salmeterol (LABA)
Advair HFA	fluticasone (ICS), salmeterol (LABA)
Airduo Respiclick	fluticasone (ICS), salmeterol (LABA)
Breo Ellipta	fluticasone (ICS), vilanterol (LABA)
Dulera	mometasone (ICS), formoterol (LABA)
Symbicort	budesonide (ICS), formoterol (LABA)

 

Tóm tắt dữ liệu

Vào năm 2011, FDA đã yêu cầu các công ty dược sản xuất thuốc kết hợp liều cố định có chứa ICS và LABA (GlaxoSmithKline, Merck, Astra Zeneca) tiến hành một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát tích cực, kéo dài 26 tuần để đánh giá nguy cơ xảy ra các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn khi sử dụng thuốc chủ vận beta tác dụng kéo dài (LABA) kết hợp liều cố định với corticosteroid dạng hít (ICS) so với ICS đơn thuần ở bệnh nhân hen suyễn. Chúng tôi đã xem xét kết quả của bốn thử nghiệm với 41.297 bệnh nhân. Một thử nghiệm thứ năm ban đầu được yêu cầu, tuy nhiên nó đã bị chấm dứt sớm khi Novartis rút Foradil (formoterol) khỏi thị trường Hoa Kỳ.

Ba trong số bốn thử nghiệm bao gồm người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên. Một trong những thử nghiệm so sánh fluticasone / salmeterol (Advair Diskus) với fluticasone, một thử nghiệm so sánh mometasone / formoterol (Dulera) với mometasone và một thử nghiệm so sánh budesonide / formoterol (Symbicort) với budesonide. Thử nghiệm thứ tư bao gồm bệnh nhi 4-11 tuổi và so sánh fluticasone / salmeterol với fluticasone. Điểm cuối an toàn chính cho tất cả bốn thử nghiệm là các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn (nhập viện, đặt nội khí quản và tử vong). Tất cả các trường hợp nhập viện, đặt nội khí quản và tử vong đều được xét xử để xác định có liên quan đến bệnh hen suyễn. Ba thử nghiệm dành cho người lớn / thanh thiếu niên được thiết kế để loại trừ biên độ rủi ro là 2,0 và thử nghiệm dành cho trẻ em được thiết kế để loại trừ biên độ rủi ro là 2,7. Mỗi thử nghiệm cá nhân đều đáp ứng mục tiêu này. Mặc dù mỗi thử nghiệm riêng lẻ đáp ứng được mục tiêu này, các thử nghiệm không được thiết kế để cho thấy rằng không có sự gia tăng rủi ro với ICS / LABA so với ICS. Dữ liệu từ ba thử nghiệm được thực hiện ở người lớn và thanh thiếu niên được kết hợp trong một phân tích tổng hợp để cung cấp độ chính xác cao hơn về nguy cơ các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn với các sản phẩm ICS / LABA. Kết quả chứng minh rằng việc sử dụng ICS / LABA kết hợp liều cố định không làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn so với ICS đơn thuần, với giới hạn tin cậy 95% nằm trong khoảng từ 0,85 đến 1,44 (Xem Bảng 2 phía dưới). Kết quả phân tích nhóm phụ về giới, thanh thiếu niên 12-18 tuổi và người Mỹ gốc Phi phù hợp với kết quả điểm cuối chính. Dữ liệu từ ba thử nghiệm được thực hiện ở người lớn và thanh thiếu niên được kết hợp trong một phân tích tổng hợp để cung cấp độ chính xác cao hơn về nguy cơ các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn với các sản phẩm ICS / LABA. Kết quả chứng minh rằng việc sử dụng ICS / LABA kết hợp liều cố định không làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn so với ICS đơn thuần, với giới hạn tin cậy 95% nằm trong khoảng từ 0,85 đến 1,44 (Xem Bảng 2 phía dưới). Kết quả phân tích nhóm phụ về giới, thanh thiếu niên 12-18 tuổi và người Mỹ gốc Phi phù hợp với kết quả điểm cuối chính. Dữ liệu từ ba thử nghiệm được thực hiện ở người lớn và thanh thiếu niên được kết hợp trong một phân tích tổng hợp để cung cấp độ chính xác cao hơn về nguy cơ các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn với các sản phẩm ICS / LABA. Kết quả chứng minh rằng việc sử dụng ICS / LABA kết hợp liều cố định không làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn so với ICS đơn thuần, với giới hạn tin cậy 95% nằm trong khoảng từ 0,85 đến 1,44 (Xem Bảng 2 phía dưới). Kết quả phân tích nhóm phụ về giới, thanh thiếu niên 12-18 tuổi và người Mỹ gốc Phi phù hợp với kết quả điểm cuối chính. Kết quả chứng minh rằng việc sử dụng ICS / LABA kết hợp liều cố định không làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn so với ICS đơn thuần, với giới hạn tin cậy 95% nằm trong khoảng từ 0,85 đến 1,44 (Xem Bảng 2 phía dưới). Kết quả phân tích nhóm phụ về giới, thanh thiếu niên 12-18 tuổi và người Mỹ gốc Phi phù hợp với kết quả điểm cuối chính. Kết quả chứng minh rằng việc sử dụng ICS / LABA kết hợp liều cố định không làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn so với ICS đơn thuần, với giới hạn tin cậy 95% nằm trong khoảng từ 0,85 đến 1,44 (Xem Bảng 2 phía dưới). Kết quả phân tích nhóm phụ về giới, thanh thiếu niên 12-18 tuổi và người Mỹ gốc Phi phù hợp với kết quả điểm cuối chính.

Bảng 2. Phân tích tổng hợp các sự kiện nghiêm trọng liên quan đến bệnh hen suyễn ở bệnh nhân mắc bệnh hen suyễn từ 12 tuổi trở lên *

	ICS / LABA (N = 17,537) †	ICS (N = 17,552) †	ICS / LABA so với ICS Hazard Ratio (95% CI) ‡
Các sự kiện nghiêm trọng liên quan đến     hen suyễn § Tử vong do     hen suyễn Đặt nội khí quản liên quan đến     hen suyễn Nhập viện do hen suyễn	116 2 1 115	105 0 2 105	1,10 (0,85, 1,44)

* Những bệnh nhân ngẫu nhiên đã dùng ít nhất một liều thuốc nghiên cứu.
† Bệnh nhân có thể có nhiều hơn một sự kiện. Điều trị theo kế hoạch được sử dụng để phân tích.
‡ Ước tính bằng cách sử dụng mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox cho thời gian đến sự kiện đầu tiên với các nguy cơ cơ bản được phân tầng theo từng trong ba thử nghiệm.
§ Các sự kiện xảy ra trong vòng 6 tháng sau lần sử dụng thuốc nghiên cứu đầu tiên hoặc 7 ngày sau ngày điều trị thuốc nghiên cứu cuối cùng, tùy vào ngày nào sau đó. Một ủy ban xét xử độc lập, mù, duy nhất đã xác định xem các sự kiện có liên quan đến bệnh hen suyễn hay không.

Thử nghiệm an toàn cho trẻ em bao gồm 6.208 bệnh nhân từ 4-11 tuổi được dùng fluticasone / salmeterol hoặc fluticasone. Trong thử nghiệm này, 27 / 3.107 (0,9%) bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với fluticasone / salmeterol và 21 / 3.101 (0,7%) bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với fluticasone đã trải qua một biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn. Không có trường hợp tử vong hoặc đặt nội khí quản liên quan đến hen suyễn. Fluticasone / salmeterol không cho thấy nguy cơ gia tăng đáng kể các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn so với fluticasone dựa trên biên độ rủi ro được chỉ định trước (2,7), với tỷ lệ nguy cơ ước tính của thời gian so với biến cố đầu tiên là 1,29 (khoảng tin cậy 95%: 0,73 , 2,27).

Bốn thử nghiệm cũng đánh giá hiệu quả của các sản phẩm ICS / LABA. Tiêu chí chính về hiệu quả là cơn hen kịch phát, được định nghĩa là tình trạng hen xấu đi cần sử dụng corticosteroid đường toàn thân trong ít nhất 3 ngày, hoặc bệnh nhân nhập viện hoặc khám tại khoa cấp cứu do hen suyễn cần dùng corticosteroid toàn thân. Kết quả cho thấy phối hợp ICS / LABA làm giảm các đợt cấp của hen so với ICS đơn thuần (xem Bảng 3 dưới đây), lưu ý rằng phần lớn các đợt cấp này là những đợt cần dùng corticosteroid toàn thân ít nhất 3 ngày. Thông tin về hiệu quả này đã được thêm vào phần Nghiên cứu Lâm sàng của nhãn thuốc ICS / LABA.

Bảng 3. Kết quả Hiệu quả

	Advair (Người lớn / Vị thành niên)		Advair (Nhi khoa)		Symbicort (Người lớn / Vị thành niên)		Dulera (Người lớn / Vị thành niên)
	Advair N = 5,834	fluticasone N = 5,845	Advair N = 3,107	fluticasone N = 3.101	Symbicort N = 5,846	budesonide N = 5,847	Dulera N = 5,868	mometasone N = 5,861
Bệnh nhân có đợt cấp, n (%)	480 (8)	597 (10)	265 (9)	309 (10)	539 (9,2)	633 (10,8)	708 (12,1)	779 (13,3)
Tỷ lệ nguy cơ (KTC 95%)	0,79 (0,70, 0,89)		0,86 (0,73, 1,01)		0,84 (0,75, 0,94)		0,89 (0,80, 0,98)