Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: Chưa kết luận đánh giá của FDA về các nguy cơ tim mạch đối với bệnh nhân tiểu đường dùng thuốc tăng huyết áp olmesartan; yêu cầu cập nhật nhãn

Thông báo An toàn

[6-24-2014] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã hoàn thành đánh giá an toàn và không tìm thấy bằng chứng rõ ràng về việc tăng nguy cơ tim mạch liên quan đến việc sử dụng thuốc huyết áp olmesartan ở bệnh nhân tiểu đường. Do đó, các khuyến nghị của chúng tôi về việc sử dụng olmesartan (Benicar, Benicar HCT, Azor, Tribenzor và generics) sẽ vẫn giữ nguyên, nhưng chúng tôi sẽ yêu cầu thông tin về một số nghiên cứu được ghi trên nhãn thuốc. Bệnh nhân nên thảo luận bất kỳ câu hỏi nào họ có với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ.

Điều quan trọng là phải dùng olmesartan và các loại thuốc huyết áp khác vì huyết áp cao không kiểm soát được làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề tim mạch như bệnh tim và đột quỵ, cũng như suy thận và các vấn đề sức khỏe khác. Đừng ngừng dùng olmesartan hoặc bất kỳ loại thuốc huyết áp nào mà không thảo luận trước với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.

Đánh giá an toàn này được thúc đẩy bởi kết quả của thử nghiệm ROADMAP. Thử nghiệm lâm sàng ROADMAP ( R andomized O lmesartan và D iabetes M icroalbuminuria P ) 1 đã kiểm tra tác dụng của olmesartan ở bệnh nhân tiểu đường loại 2, để xem liệu olmesartan có thể trì hoãn tổn thương thận hay không. Có một phát hiện bất ngờ về việc tăng nguy cơ tử vong do tim mạch ở nhóm dùng olmesartan so với nhóm dùng giả dược, hoặc thuốc viên đường. Tuy nhiên, nguy cơ đau tim không tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng olmesartan.

Để đánh giá những phát hiện này, chúng tôi đã xem xét các nghiên cứu bổ sung, bao gồm một nghiên cứu lớn trên bệnh nhân Medicare. Mặc dù dữ liệu từ thử nghiệm ROADMAP và nghiên cứu của Medicare cho thấy olmesartan liều cao có thể làm tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường, nhưng khi xem xét dữ liệu từ tất cả các thử nghiệm và nghiên cứu, chúng không thể kết luận (Xem Tóm tắt dữ liệu). Nhìn chung, chúng tôi đã xác định rằng những nghiên cứu này không cho thấy rõ ràng là tăng nguy cơ tim mạch. Do đó, các bằng chứng tổng hợp hiện có tại thời điểm này không ủng hộ việc thay đổi các khuyến nghị của chúng tôi về việc sử dụng olmesartan và không ủng hộ việc khuyến nghị tránh sử dụng thuốc này ở bệnh nhân tiểu đường.

Olmesartan là một loại thuốc huyết áp được gọi là thuốc chẹn thụ thể angiotensin, hoặc ARB. Vào năm 2013, có khoảng 1,8 triệu bệnh nhân nhận được đơn thuốc được cấp phát cho các sản phẩm có chứa olmesartan từ các nhà thuốc bán lẻ ngoại trú của Hoa Kỳ. 2

FDA đã đăng hai Thông báo về An toàn Thuốc (DSC) trước đây về vấn đề này. Đầu tiên, vào tháng 6 năm 2010, mô tả việc xem xét liên tục các biến cố tim mạch và olmesartan .  Lần thứ hai là bản cập nhật DSC vào tháng 4 năm 2011 .

Chúng tôi kêu gọi các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến olmesartan cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân  

• FDA tin rằng lợi ích của olmesartan ở bệnh nhân cao huyết áp tiếp tục lớn hơn những nguy cơ tiềm ẩn.
• Đừng ngừng điều trị bằng olmesartan trừ khi được chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn yêu cầu. Huyết áp cao không được kiểm soát làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề tim mạch như bệnh tim và đột quỵ, cũng như suy thận và các vấn đề sức khỏe khác
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có lo lắng về olmesartan.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào từ việc sử dụng các sản phẩm olmesartan cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với chúng tôi" ở cuối trang.

Tóm tắt dữ liệu 

FDA đã hoàn thành đánh giá an toàn đối với olmesartan và nguy cơ tim mạch được thúc đẩy bởi kết quả của ROADMAP ( R andomized O lmes A rtan and D iabetes M icro A lbuminuria P revention ) và ORIENT ( O lmesartan R giáo dục tôi tin tưởng Giai đoạn E Bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường N ephropathy T rial). Những nghiên cứu này cho thấy olmesartan liều cao có thể làm tăng nguy cơ tim mạch (CV) ở bệnh nhân đái tháo đường. 1,3  

Bệnh tiểu đường gây tổn thương thận ở một số bệnh nhân, và một trong những biểu hiện của nó có thể là albumin niệu vi lượng. Mục tiêu của ROADMAP là chỉ ra rằng olmesartan làm chậm sự khởi phát của albumin niệu vi lượng ở bệnh nhân đái tháo đường. Thử nghiệm kiểm tra việc sử dụng olmesartan (40 mg mỗi ngày) so với giả dược ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 không có albumin niệu vi lượng. Bệnh nhân phải có ít nhất một yếu tố nguy cơ của bệnh CV ngoài bệnh tiểu đường. 1   Thử nghiệm đã đáp ứng tiêu chí chính của nó, cho thấy olmesartan gây ra sự chậm trễ khởi phát albumin niệu vi lượng, nhưng olmesartan không có tác dụng có lợi trên chức năng thận. Thử nghiệm cũng cho thấy số ca tử vong do CV tăng lên ở nhóm olmesartan (15 ở nhóm olmesartan so với 3 ở nhóm giả dược, tỷ lệ nguy cơ [HR] 4,9, khoảng tin cậy 95%: 1,4 đến 17), và xu hướng tăng đột quỵ, cả hai nguyên nhân cho mối quan tâm. Các ca tử vong do CV ở những bệnh nhân được điều trị bằng olmesartan chủ yếu là đột tử do tim và nhồi máu cơ tim gây tử vong. Ngược lại, có xu hướng giảm số lượng nhồi máu cơ tim không tử vong ở nhóm olmesartan.

ORIENT là một thử nghiệm nhỏ hơn nhiều so với ROADMAP. Nó được tiến hành trên một quần thể bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường tiến triển hơn, và nó cũng cho thấy nguy cơ tử vong do CV do olmesartan tăng lên. 3  Tuy nhiên, sau khi xem xét kết quả từ ORIENT, chúng tôi kết luận rằng bằng chứng về nguy cơ tim mạch là không mạnh. Khi nguyên nhân tử vong được xem xét cẩn thận và các trường hợp tử vong xảy ra hơn 30 ngày sau liều thuốc cuối cùng được loại trừ khỏi phân tích, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa hai nhóm.

Việc phát hiện tăng nguy cơ tử vong do CV trong ROADMAP là bất thường và đáng ngạc nhiên. Thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) và thuốc ức chế men chuyển (ACE), những loại thuốc làm giảm tác dụng của hệ thống renin angiotensin đã được phát hiện có tác dụng có lợi cho tim mạch. Để hiểu rõ hơn tầm quan trọng của những phát hiện, chúng tôi đã xem xét các nghiên cứu khác, bao gồm các nghiên cứu quan sát sử dụng dữ liệu từ Medicare và Liên kết dữ liệu nghiên cứu thực hành lâm sàng (CPRD), một phân tích tổng hợp cấp độ bệnh nhân do nhà sản xuất thực hiện và một nghiên cứu quan sát được thực hiện bởi nhà sản xuất. Bản tóm tắt về những nghiên cứu này và những phát hiện được lựa chọn sẽ được thảo luận dưới đây.

Một nghiên cứu quan sát lớn (hơn 300.000 bệnh nhân / năm) trên bệnh nhân Medicare từ 65 tuổi trở lên đã kiểm tra tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân dùng olmesartan so với các ARB khác. 4   Trong một nhóm bệnh nhân đái tháo đường được chọn, những bệnh nhân chỉ dùng olmesartan liều cao nhất (40 mg mỗi ngày) trong hơn 6 tháng, olmesartan có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong (HR 2,0, khoảng tin cậy 95%: 1,1 đến 3,8) so với những bệnh nhân tương tự đang dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác. Ngược lại, phân tích tương tự ở bệnh nhân không đái tháo đường cho thấy olmesartan liều cao có liên quan đến giảm nguy cơ tử vong (HR 0,46, khoảng tin cậy 95%: 0,24 đến 0,86) so với những bệnh nhân tương tự dùng ARB khác. Các kết quả trái ngược nhau ở bệnh nhân tiểu đường và không phải bệnh nhân tiểu đường rất khó dung hòa và làm tăng sự không chắc chắn về độ tin cậy của các phát hiện ở cả hai nhóm. Hơn thế nữa,

Một nghiên cứu trong CPRD, cơ sở dữ liệu hồ sơ y tế chăm sóc ban đầu theo chiều dọc, ẩn danh ở Vương quốc Anh, so sánh kết quả của những người sử dụng olmesartan liều cao với những người sử dụng ARB liều cao khác (hơn 58.000 bệnh nhân) và nhận thấy nguy cơ cao hơn. kết hợp với olmesartan liều cao gây tử vong chung và nhồi máu cơ tim cấp, 5 nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Tử vong do tim mạch không được đánh giá cụ thể, và số lượng bệnh nhân trong phân nhóm đái tháo đường được điều trị bằng olmesartan liều cao rất ít.

Nhà sản xuất Benicar, Daiichi-Sankyo, cũng đã tiến hành một phân tích tổng hợp ở cấp độ bệnh nhân bao gồm các nghiên cứu về olmesartan so với giả dược hoặc so sánh hoạt động với thời gian ít nhất 28 ngày (dữ liệu hơn 7.500 năm bệnh nhân; kết quả không được công bố ), và FDA đã xem xét các kết quả này. Khi ROADMAP và ORIENT không được đưa vào phân tích, không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm olmesartan và nhóm so sánh về tử vong do CV hoặc tổng tử vong, mặc dù phân tích gộp không thể đánh giá bệnh nhân tiểu đường hoặc bệnh nhân dùng olmesartan liều cao. 

Daiichi-Sankyo cũng đã thực hiện một nghiên cứu quan sát bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu bảo hiểm thương mại bao gồm hai so sánh: olmesartan so với các ARB khác (hơn 75.000 bệnh nhân / năm) và olmesartan với thuốc ức chế men chuyển đổi angiotensin (ACE) (hơn 80.000 bệnh nhân trong năm) . 6   Đối với cả dân số nói chung và phân nhóm bệnh nhân đái tháo đường (được xác định bằng cách sử dụng đồng thời thuốc hạ đường huyết), olmesartan không liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong. Tác dụng ở những bệnh nhân được điều trị bằng olmesartan liều cao (bệnh nhân tiểu đường hoặc không tiểu đường) không được đánh giá. Đột tử do tim tăng lên ở nhóm bệnh nhân tiểu đường dùng olmesartan trong cả hai lần so sánh, nhưng chúng tôi không thể chắc chắn về phát hiện này vì nó dựa trên một số lượng rất nhỏ các sự kiện.

Nhìn chung, những dữ liệu này làm dấy lên lo ngại về nguy cơ tim mạch có thể tăng lên liên quan đến việc sử dụng olmesartan liều cao ở bệnh nhân đái tháo đường. Trong số các nghiên cứu được xem xét để đánh giá kết quả quan sát được trong ROADMAP, nghiên cứu lớn của Medicare là nghiên cứu duy nhất phân tích nhóm nhỏ được quan tâm, tức là bệnh nhân đái tháo đường dùng olmesartan liều cao. Các kết quả dường như hỗ trợ cho phát hiện trong ROADMAP; tuy nhiên, có những lo ngại liên quan đến độ tin cậy của các kết quả của nghiên cứu Medicare vì những phát hiện khác nhau ở bệnh nhân tiểu đường và bệnh nhân không tiểu đường. Quan sát thấy sự giảm đáng kể thời gian sống sót ở bệnh nhân tiểu đường dùng olmesartan liều cao, cùng với sự gia tăng lớn khả năng sống sót ở những bệnh nhân không bị tiểu đường đang dùng olmesartan — tất cả đều liên quan đến các thuốc khác cùng loại — không phải là một phát hiện chính đáng.

Người giới thiệu

1. Haller H, Ito S, Izzo JL, et al. Olmesartan để trì hoãn hoặc ngăn ngừa albumin niệu vi lượng ở bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med 2011; 364: 907-17.
2. IMS, Vector One®: Cơ sở dữ liệu theo dõi tổng số bệnh nhân (TPT). Năm 2013. Trích tháng 5 năm 2014.
3. Imai E, Chan JC, Ito S, et al. Ảnh hưởng của olmesartan trên kết quả thận và tim mạch ở bệnh tiểu đường loại 2 với bệnh thận công khai: một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược. Diabetologia 2011; 54: 2978-86.
4. Graham DJ, Zhou EH, McKean S, et al. Nguy cơ tử vong và tim mạch ở những người thụ hưởng Medicare cao tuổi được điều trị bằng olmesartan so với các thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác. Pharmacepidemiol Thuốc Saf năm 2014; 23: 331-9.
5. Zhou EH, Gelperin K, Levenson MS, et al. Nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp tính, đột quỵ hoặc tử vong ở bệnh nhân dùng olmesartan hoặc các thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác - một nghiên cứu thuần tập sử dụng Datalink Nghiên cứu Thực hành Lâm sàng. Pharmacepidemiol Thuốc Saf năm 2014; 23: 340-7.
6. Walker AM, Liand C, Clifford CR, et al. Tử vong do tim ở người dùng olmesartan, thuốc chẹn thụ thể angiotensin khác và thuốc ức chế men chuyển. Thuốc Pharmacoepidemiol Saf 2014; 23: 348-56.