Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: FDA đã xem xét các rủi ro có thể có khi sử dụng thuốc giảm đau trong thai kỳ

Thông báo An toàn

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) nhận thức được và hiểu rõ những lo ngại phát sinh từ các báo cáo gần đây đặt câu hỏi về tính an toàn của thuốc giảm đau theo toa và không kê đơn (OTC) khi sử dụng trong thai kỳ. Do đó, chúng tôi đã đánh giá các nghiên cứu được công bố trong các tài liệu y khoa và xác định rằng chúng còn quá hạn chế để đưa ra bất kỳ khuyến nghị nào dựa trên các nghiên cứu này vào lúc này. Vì sự không chắc chắn này, việc sử dụng thuốc giảm đau khi mang thai cần được cân nhắc kỹ lưỡng. Chúng tôi khuyến khích phụ nữ mang thai luôn thảo luận về tất cả các loại thuốc với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ trước khi sử dụng.

Những cơn đau dữ dội và dai dẳng không được điều trị hiệu quả trong thai kỳ có thể khiến mẹ bị trầm cảm, lo lắng và cao huyết áp. 1 Các loại thuốc bao gồm thuốc chống viêm không steroid (NSAID), opioid và acetaminophen có thể giúp điều trị cơn đau dữ dội và dai dẳng. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và rủi ro của việc sử dụng thuốc giảm đau theo toa và thuốc không kê đơn trong thai kỳ.

Các nghiên cứu đã xuất bản mà chúng tôi đã xem xét đã báo cáo về những rủi ro tiềm ẩn liên quan đến ba loại thuốc giảm đau được sử dụng trong thời kỳ mang thai (xem phần Tóm tắt Dữ liệu để biết thêm thông tin về các nghiên cứu này):
Thuốc NSAID theo toa và nguy cơ sẩy thai trong nửa đầu của thai kỳ. 2-6 Ví dụ về NSAID theo toa bao gồm ibuprofen, naproxen, diclofenac và celecoxib.
Opioid, chỉ được cung cấp theo đơn và nguy cơ dị tật bẩm sinh não, cột sống hoặc tủy sống ở trẻ sinh ra từ những phụ nữ đã dùng các sản phẩm này trong ba tháng đầu của thai kỳ. 7, 8 Ví dụ về opioid bao gồm oxycodone, hydrocodone, hydromorphone, morphine và codeine.
Acetaminophen trong cả sản phẩm không kê đơn và kê đơn và nguy cơ mắc chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) ở trẻ em sinh ra từ những phụ nữ đã dùng thuốc này bất cứ lúc nào trong thai kỳ. 9 Acetaminophen là một chất giảm đau và hạ sốt phổ biến được tìm thấy trong hàng trăm loại thuốc, bao gồm cả những loại được sử dụng cho cảm lạnh, cúm, dị ứng và giấc ngủ.

Chúng tôi nhận thấy tất cả các nghiên cứu mà chúng tôi đã xem xét đều có những hạn chế tiềm ẩn trong thiết kế của chúng; đôi khi những nghiên cứu tích lũy về một chủ đề chứa đựng những kết quả mâu thuẫn nhau khiến chúng tôi không thể đưa ra những kết luận đáng tin cậy. Do đó, các khuyến nghị của chúng tôi về cách sử dụng thuốc giảm đau khi mang thai sẽ vẫn được giữ nguyên tại thời điểm này.

Phụ nữ mang thai nên luôn tham khảo ý kiến ​​của chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ trước khi dùng bất kỳ loại thuốc theo toa hoặc thuốc OTC nào. Phụ nữ đang dùng thuốc giảm đau đang cân nhắc mang thai cũng nên tham khảo ý kiến ​​của các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ để thảo luận về những rủi ro và lợi ích của việc sử dụng thuốc giảm đau. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên tiếp tục tuân theo các khuyến cáo trong nhãn thuốc khi kê đơn thuốc giảm đau cho bệnh nhân mang thai.

Chúng tôi sẽ tiếp tục theo dõi và đánh giá việc sử dụng thuốc giảm đau khi mang thai và sẽ cập nhật cho công chúng khi có thông tin mới về an toàn.

Sự thật về thuốc giảm đau khi mang thai

• Nhiều loại thuốc được kê đơn để điều trị cơn đau, bao gồm cả những cơn đau dữ dội và dai dẳng ở phụ nữ mang thai. Chúng bao gồm thuốc chống viêm không steroid (NSAID), opioid và acetaminophen.
• NSAID được bán theo toa và không kê đơn (OTC). Chúng được sử dụng để giảm sốt và đau, chẳng hạn như những cơn đau đầu, cảm lạnh, cúm và viêm khớp. Ví dụ về NSAID theo toa bao gồm ibuprofen, naproxen, diclofenac và celecoxib. Ibuprofen và naproxen cũng có sẵn OTC ở mức độ thấp hơn.
  • Kết quả từ hai nghiên cứu của Hoa Kỳ chỉ ra rằng khoảng 18-25% thai kỳ tiếp xúc với OTC ibuprofen và 4% thai kỳ tiếp xúc với OTC naproxen. 10
• Opioid là một loại thuốc giảm đau chỉ có sẵn theo đơn. Trong mỗi ba tháng của thai kỳ, khoảng sáu phần trăm phụ nữ mang thai ở Hoa Kỳ tiếp xúc với opioid. 11 Ví dụ về opioid bao gồm oxycodone, hydrocodone, hydromorphone, morphine và codeine. 
• Acetaminophen được sử dụng trong các sản phẩm kết hợp theo toa để giảm đau và trong các sản phẩm OTC để giảm đau và hạ sốt. Acetaminophen được tìm thấy trong hàng trăm loại thuốc, bao gồm cả những loại được sử dụng cho cảm lạnh, cúm, dị ứng và giấc ngủ. 
  • Kết quả từ hai nghiên cứu của Hoa Kỳ chỉ ra rằng 65-70% phụ nữ Mỹ mang thai cho biết họ sử dụng acetaminophen bất cứ lúc nào trong thai kỳ. 10

Thông tin thêm cho phụ nữ mang thai

• Luôn hỏi ý kiến ​​chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn về việc sử dụng tất cả các loại thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn (OTC) trong khi mang thai.
• Tránh sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) trong ba tháng cuối của thai kỳ vì những loại thuốc này có thể khiến mạch máu ở thai nhi bị đóng sớm.
• Đừng ngừng dùng bất kỳ loại thuốc nào được kê đơn mà không nói chuyện trước với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về các loại thuốc bạn đang sử dụng.
• Báo cáo tác dụng phụ của thuốc giảm đau cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với FDA" ở cuối trang này.

Thêm thông tin cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Do các báo cáo gần đây nêu lên mối quan ngại về tính an toàn của thuốc giảm đau kê đơn và không kê đơn (OTC) được sử dụng trong thời kỳ mang thai, FDA đã đánh giá các nghiên cứu được công bố trong các tài liệu y tế và xác định rằng chúng còn quá hạn chế để đưa ra bất kỳ khuyến nghị nào vào thời điểm này. . 
• Trao đổi với từng bệnh nhân về lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng thuốc giảm đau trong thời kỳ mang thai, điều này có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và theo chỉ định điều trị.
• Tiếp tục thực hiện theo các khuyến cáo hiện có trong nhãn thuốc hiện hành về việc sử dụng thuốc giảm đau trong thai kỳ.
• Các nhãn thuốc hiện tại nêu rõ rằng phụ nữ mang thai không nên sử dụng NSAID trong ba tháng cuối của thai kỳ vì nguy cơ đóng ống động mạch sớm ở thai nhi.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến thuốc giảm đau cho chương trình MedWatch của FDA, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với FDA" ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

Thuốc chống viêm không steroid theo toa (NSAID) và
thuốc sẩy thai FDA đã xem xét năm nghiên cứu quan sát đánh giá nguy cơ sẩy thai tự nhiên trước tuần thứ 20 khi sử dụng NSAID. 2-6  Sảy thai xảy ra trong dân số nói chung với tần suất khoảng 1/6 lần mang thai. Ba nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu 2-4trong đó bao gồm hơn 100.000 đối tượng đã báo cáo mối liên quan tích cực giữa phơi nhiễm NSAID không dùng aspirin theo toa và sẩy thai (tỷ lệ chênh lệch đã điều chỉnh [aOR] = 7,0, khoảng tin cậy 95% [CI] = 2,8-17,7; aOR = 3,4, 95% CI = 0,9- 12,8; và aOR = 2,4, KTC 95% = 2,1-2,8). Những phát hiện này rất khó giải thích do những hạn chế về phương pháp luận trong các thiết kế của nghiên cứu. Ví dụ, những nghiên cứu này không xác định được lý do sử dụng NSAID; phụ nữ trong các nghiên cứu này có thể đã sử dụng NSAID cho các triệu chứng sẩy thai (tức là chuột rút), vì vậy không thể xác định được việc sử dụng NSAID có xảy ra trước hay sau khi bắt đầu sẩy thai hay không. Ngoài ra, các nghiên cứu này đã loại trừ những người sử dụng NSAID tiềm năng có thai kỳ kết thúc bằng phá thai điều trị (gây ra), có thể dẫn đến phát hiện ít sử dụng NSAID hơn trong số các đối chứng so với những trường hợp bị sẩy thai. Cuối cùng, các nghiên cứu đã không xem xét thời điểm bắt đầu nghiên cứu (tức là thời gian mang thai khi các đối tượng được chọn cho nghiên cứu). Đây là một cân nhắc quan trọng vì nguy cơ sẩy thai thay đổi đáng kể theo tuổi thai và theo định nghĩa, không thể xảy ra sau 20 tuần tuổi thai. Trong trường hợp không có các tiêu chí cụ thể, không thể xác định được liệu thời điểm bắt đầu nghiên cứu ― và do đó nguy cơ sẩy thai ở mục nghiên cứu ― vốn khác với việc sử dụng NSAID. 

Hai nghiên cứu quan sát khác bao gồm tổng số 3.835 đối tượng được thực hiện theo phương thức tiền cứu và không chịu những hạn chế tương tự trong thiết kế nghiên cứu như các nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu ở trên. Tuy nhiên, những nghiên cứu này đã không tạo ra kết quả nhất quán. Một trong những nghiên cứu thuần tập tiền cứu đã xác định mối liên quan tích cực giữa phơi nhiễm NSAID không dùng aspirin theo toa và sẩy thai, với tỷ lệ nguy cơ đã điều chỉnh (aHR) là 1,8 (95% CI = 1,0-3,2). 5 Nghiên cứu tiền cứu khác đánh giá mối liên quan giữa NSAID không kê đơn aspirin và sẩy thai, và không xác định nguy cơ gia tăng (aHR = 0,9, KTC 95% = 0,7-1,1). 6

Dựa trên đánh giá của chúng tôi về các nghiên cứu quan sát này, chúng tôi tin rằng trọng lượng bằng chứng là không thể thuyết phục về mối liên hệ có thể có giữa việc sử dụng NSAID và sẩy thai.

Opioid và dị tật ống thần kinh
Chúng tôi đã xem xét hai nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu báo cáo về phơi nhiễm opioid trong thời kỳ đầu mang thai và nguy cơ dị tật ống thần kinh. 7, 8Các nghiên cứu đã sử dụng các cuộc phỏng vấn để thu thập thông tin từ hơn 28.000 phụ nữ về việc bà mẹ sử dụng opioid trong thai kỳ. Cả hai nghiên cứu đều phát hiện ra rằng những bà mẹ của trẻ bị dị tật ống thần kinh có nhiều khả năng hơn những bà mẹ của trẻ không bị dị tật ống thần kinh báo cáo về việc sử dụng opioid trong giai đoạn đầu thai kỳ (aOR = 2,2, 95% CI = 1,2-4,2; aOR = 2,0, 95% CI = 1.3-3.2). Mặc dù cả hai nghiên cứu nói chung đều được thiết kế tốt để đánh giá mối liên quan giữa opioid và dị tật ống thần kinh, cả hai đều dễ bị các giới hạn nghiên cứu tương tự. Đặc biệt, việc sử dụng các cuộc phỏng vấn bà mẹ có thể ảnh hưởng đến giá trị của các kết quả nghiên cứu này. Ví dụ, những bà mẹ của trẻ bị dị tật ống thần kinh có thể nhớ lại việc tiếp xúc với opioid trong thời kỳ mang thai của họ tốt hơn so với những bà mẹ của trẻ không bị dị tật bẩm sinh. Ngoài, 

Cần điều tra thêm về vấn đề này trước khi chúng ta có thể xác định xem liệu trọng lượng của bằng chứng có ủng hộ sự hiện diện của việc tăng nguy cơ dị tật ống thần kinh liên quan đến việc tiếp xúc với opioid trong giai đoạn đầu mang thai hay không. Ở Mỹ, nguy cơ tuyệt đối bị dị tật ống thần kinh thấp ở mức khoảng 4 đến 6 trên 10.000 trẻ sinh sống. 12, 13 Do đó, nếu đúng, nguy cơ tăng gấp hai lần sẽ thể hiện sự gia tăng nhỏ nguy cơ tuyệt đối của các khuyết tật ống thần kinh. 

Acetaminophen và rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD)
Chúng tôi đã đánh giá một nghiên cứu thuần tập tiền cứu báo cáo có sự gia tăng mối liên quan giữa việc sử dụng acetaminophen trong thai kỳ và ADHD ở trẻ em. 9 Kết quả được đánh giá bao gồm chẩn đoán rối loạn vận động (HKD) và sử dụng thuốc ADHD bắt đầu từ 5 tuổi và các hành vi giống ADHD dựa trên phỏng vấn bà mẹ về các hành vi của trẻ ở tuổi 7. Dân số nghiên cứu bao gồm 64.322 trường hợp mang thai với thông tin để đánh giá HKD và thuốc ADHD sử dụng, và 40.916 trường hợp mang thai với thông tin để đánh giá hành vi của trẻ.

Trong nghiên cứu, những bà mẹ báo cáo về việc sử dụng acetaminophen trong khi mang thai cho biết con họ có nhiều hành vi giống ADHD hơn so với những bà mẹ không phơi nhiễm (tỷ lệ rủi ro đã điều chỉnh [aRR] = 1,13, 95% CI = 1,01-1,27). Phụ nữ cho biết bất kỳ trường hợp sử dụng acetaminophen nào trong thai kỳ cũng có khả năng sinh con được chẩn đoán HKD cao hơn đáng kể (aRR = 1,37, 95% CI = 1,19-1,59) hoặc đứa trẻ đã sử dụng thuốc ADHD (aHR = 1,29, 95% CI = 1,15 -1,44), so với phụ nữ không phơi sáng. Các mối liên quan đối với tất cả các kết cục là mạnh nhất đối với việc sử dụng acetaminophen trong nhiều tam cá nguyệt và hơn 20 tuần trong khi mang thai.

Nghiên cứu này có một số hạn chế về phương pháp làm cho các phát hiện khó giải thích. Các tác giả đã không đánh giá các dấu hiệu sức khỏe tổng thể, bao gồm việc sử dụng chăm sóc sức khỏe và / hoặc sử dụng thuốc trong năm trước và trong khi mang thai, điều này có thể làm cho các mối liên quan được quan sát không chính xác. Không có thông tin nào được cung cấp về cường độ của acetaminophen và số lượng đơn vị liều lượng đã dùng; do đó, không thể đưa ra kết luận nào về mối quan hệ giữa liều lượng và phản ứng. Các tác giả cũng không đánh giá các chẩn đoán ADHD lâm sàng. Kết quả từ hai nghiên cứu quan sát khác về sự phát triển thần kinh ở trẻ em tiếp xúc với acetaminophen trong thời kỳ mang thai là mâu thuẫn; tuy nhiên, cả hai nghiên cứu này đều không đánh giá cụ thể ADHD như một kết quả. 14, 15

Dựa trên đánh giá của chúng tôi về các nghiên cứu này, chúng tôi tin rằng trọng lượng của bằng chứng là không thể thuyết phục về mối liên hệ có thể có giữa việc sử dụng acetaminophen trong thai kỳ và ADHD ở trẻ em.

Người giới thiệu

1. Babb M, Koren G, Einarson A. Điều trị chứng đau khi mang thai. Can Fam Physician 2010; 56: 25, 27.
2. Nakhai-Pour HR, Broy P, Sheehy O, Bérard A. Sử dụng thuốc chống viêm không steroid nonaspirin trong thời kỳ mang thai và nguy cơ sẩy thai tự nhiên. CMAJ 2011; 183: 1713-20.
3. Nielsen GL, Sørensen HT, Larsen H, Pedersen L. Nguy cơ có kết quả bất lợi khi sinh và sẩy thai ở những người mang thai sử dụng thuốc chống viêm không steroid: nghiên cứu quan sát dựa trên dân số và nghiên cứu bệnh chứng. BMJ 2001, 322: 266-70.
4. Nielsen GL, Skriver MV, Pedersen L, Sørensen HT. Nhóm Đan Mạch phân tích lại sẩy thai ở những người sử dụng NSAID. BMJ 2004, 328: 109.
5. Li DK, Liu L, Odouli R. Tiếp xúc với thuốc chống viêm không steroid trong thai kỳ và nguy cơ sẩy thai: nghiên cứu thuần tập dân số. BMJ 2003, 327: 368.
6. Edwards DR, Aldridge T, Baird DD, Funk MJ, Savitz DA, Hartmann KE. Tiếp xúc với thuốc chống viêm không steroid không kê đơn ngoại lệ và nguy cơ sẩy thai tự nhiên. Gynecol sản khoa 2012, 120: 113-22.
7. Yazdy MM1, Mitchell AA, Tinker SC, Parker SE, Werler MM. Sử dụng opioid ngoại lệ và nguy cơ dị tật ống thần kinh. Sản phụ khoa 2013; 122: 838-44.
8. Broussard CS, Rasmussen SA, Reefhuis J, Friedman JM, Jann MW, Riehle-Colarusso T, et al. Bà mẹ điều trị bằng thuốc giảm đau opioid và nguy cơ dị tật bẩm sinh. Am J Sản Gynecol. 2011; 204: 314.e1-11.
9. Liew Z, Ritz B, Rebordosa C, Lee PC, Olsen J. Acetaminophen sử dụng trong thời kỳ mang thai, các vấn đề về hành vi và rối loạn tăng vận động. JAMA Pediatr 2014; 168: 313-20.
10. Werler MM, Mitchell AA, Hernandez-Diaz S, Honein MA. Sử dụng thuốc không kê đơn khi mang thai. Am J obset Gynecol 2005; 193 (3 Pt 1): 771-7.
11. Bateman BT, Hernandez-Diaz S, Rathmell JP, Seeger JD, Doherty MS, Fischer MA, et al. Các mô hình sử dụng opioid trong thai kỳ trong một nhóm lớn những người thụ hưởng bảo hiểm thương mại ở Hoa Kỳ. Thuốc gây mê 2014; 120: 1216-24.
12. Wallingford JB1, Niswander LA, Shaw GM, Finnell RH. Thách thức liên tục trong việc hiểu, ngăn ngừa và điều trị các khuyết tật ống thần kinh. Khoa học 2013; 339: 1222002.
13. Parker SE, Mai CT, Canfield MA, Rickard R, Wang Y, Meyer RE, et al. Cập nhật ước tính Tỷ lệ hiện sinh Quốc gia cho các dị tật bẩm sinh được chọn ở Hoa Kỳ, 2004-2006. Dị tật bẩm sinh Res A Clin Mol Teratol 2010; 88: 1008-16.
14. Streissguth AP, Treder RP, Barr HM, Shepard TH, Bleyer WA, Sampson PD, et al. Aspirin và acetaminophen được sử dụng bởi phụ nữ mang thai và suy giảm chỉ số thông minh và sự chú ý của trẻ sau này. Teratology 1987, 35: 211-9.
15. Brandlistuen RE, Ystrom E, Nulman I, Koren G, Nordeng H. Phơi nhiễm paracetamol trước khi sinh và sự phát triển thần kinh ở trẻ em: một nghiên cứu thuần tập có đối chứng giữa anh chị em. Int J Epidemiol 2013; 42: 1702-13.