Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: FDA cảnh báo về nguy cơ viêm gan B tái hoạt động ở một số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp đối với bệnh viêm gan C

 Thông báo An toàn

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đang cảnh báo về nguy cơ vi rút viêm gan B (HBV) trở thành một bệnh nhiễm trùng hoạt động trở lại ở bất kỳ bệnh nhân nào bị nhiễm HBV hiện tại hoặc trước đó và được điều trị bằng một số thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp (DAA) thuốc điều trị vi rút viêm gan C. Trong một số trường hợp, sự tái hoạt của HBV ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc DAA dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng về gan hoặc tử vong.

Do đó, chúng tôi yêu cầu Cảnh báo đóng hộp , cảnh báo nổi bật nhất của chúng tôi, về nguy cơ tái hoạt động của HBV được thêm vào nhãn thuốc của các DAA này để hướng dẫn các chuyên gia chăm sóc sức khỏe sàng lọc và theo dõi HBV ở tất cả bệnh nhân đang điều trị DAA. Cảnh báo này cũng sẽ được bao gồm trong tờ rơi thông tin bệnh nhân hoặc  Hướng dẫn sử dụng thuốc cho những loại thuốc này.

Thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp được sử dụng để điều trị nhiễm vi-rút viêm gan C (HCV) mãn tính, một bệnh nhiễm trùng có thể tồn tại suốt đời. Những loại thuốc này làm giảm số lượng HCV trong cơ thể bằng cách ngăn không cho HCV nhân lên, và trong hầu hết các trường hợp, chúng chữa khỏi HCV. Nếu không được điều trị, HCV có thể dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng về gan bao gồm xơ gan, ung thư gan và tử vong (xem Danh sách các thuốc kháng vi-rút tác động trực tiếp).

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên sàng lọc tất cả bệnh nhân để tìm bằng chứng nhiễm HBV hiện tại hoặc trước khi bắt đầu điều trị bằng DAAs, và theo dõi bệnh nhân bằng xét nghiệm máu để phát hiện bùng phát hoặc kích hoạt lại HBV trong quá trình điều trị và theo dõi sau điều trị. Hiện tại vẫn chưa biết lý do tại sao việc kích hoạt lại xảy ra.

Bệnh nhân nên nói với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có tiền sử nhiễm viêm gan B hoặc các vấn đề về gan khác trước khi được điều trị viêm gan C. Đừng ngừng dùng thuốc DAA của bạn mà không nói chuyện trước với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn. Việc ngừng điều trị sớm có thể khiến vi rút của bạn trở nên kém phản ứng với một số loại thuốc viêm gan C nhất định. Đọc tờ rơi thông tin bệnh nhân hoặc  Hướng dẫn Thuốc đi kèm với mỗi đơn thuốc mới vì thông tin có thể đã thay đổi. Liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn thấy mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, buồn nôn và nôn, mắt hoặc da vàng hoặc phân có màu sáng, vì đây có thể là dấu hiệu của các vấn đề về gan nghiêm trọng.

Chúng tôi đã xác định được 24 trường hợp HBV tái hoạt được báo cáo cho FDA 1 và từ các tài liệu đã xuất bản ở những bệnh nhân đồng nhiễm HCV / HBV được điều trị bằng DAAs trong 31 tháng từ ngày 22 tháng 11 năm 2013 đến ngày 18 tháng 7 năm 2016. 2-7Con số này chỉ bao gồm các trường hợp được nộp cho FDA, vì vậy có thể có thêm các trường hợp khác mà chúng tôi không biết. Trong số các trường hợp được báo cáo, hai bệnh nhân đã tử vong và một người phải ghép gan. Sự tái hoạt của HBV không được báo cáo là một tác dụng phụ trong các thử nghiệm lâm sàng được đệ trình để DAA phê duyệt vì bệnh nhân đồng nhiễm HBV đã bị loại khỏi các thử nghiệm. Các thử nghiệm đã loại trừ những bệnh nhân này để đánh giá cụ thể tính an toàn của DAAs, bao gồm cả tác dụng của chúng đối với gan, ở những bệnh nhân chỉ bị nhiễm HCV và không có sự hiện diện của một loại vi rút khác ảnh hưởng đến gan (xem Tóm tắt dữ liệu).

Chúng tôi kêu gọi các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến DAAs và các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Danh sách các thuốc chống vi-rút hành động trực tiếp (DAA) *

Tên thương hiệu	Thành phần hoạt tính	Nhà sản xuất thuốc
Daklinza	daclatasvir	Bristol-Myers Squibb
Epclusa	sofosbuvir và velpatasvir	Khoa học Gilead
Harvoni	ledipasvir và sofosbuvir	Khoa học Gilead
Olysio	simeprevir	Janssen
Sovaldi	sofosbuvir	Khoa học Gilead
Kỹ xảo	ombitasvir và paritaprevir và ritonavir	Abbvie
Viekira Pak	dasabuvir và ombitasvir và paritaprevir và ritonavir	Abbvie
Viekira Pak XR	dasabuvir và ombitasvir và paritaprevir và ritonavir	Abbvie
Zepatier	elbasvir và grazoprevir	Merck Sharp Dohme

* Phác đồ DAA không yêu cầu sử dụng kết hợp với interferon. Các loại thuốc DAA, Victrelis (boceprevir) và Incivek (telaprevir), không được đưa vào danh sách vì chúng được sử dụng kết hợp với interferon và không còn có sẵn ở Hoa Kỳ.

Sự thật về Thuốc chống vi-rút Hành động Trực tiếp (DAA)

• Thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp (DAAs) là một nhóm thuốc kê đơn đã được FDA chấp thuận để điều trị cho người lớn bị nhiễm vi-rút viêm gan C (HCV). Các loại thuốc này có sẵn dưới dạng các sản phẩm một thành phần và cũng có thể kết hợp với các loại thuốc HCV khác (xem Danh sách Thuốc kháng Vi rút Tác dụng Trực tiếp).
• DAAs làm giảm số lượng HCV trong cơ thể bằng cách ngăn chặn vi rút nhân lên và trong hầu hết các trường hợp, chữa khỏi HCV.
• Trước khi bắt đầu điều trị DAA, bệnh nhân nên nói với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ nếu họ:
  • Bị nhiễm viêm gan B hiện tại hoặc đã từng bị nhiễm viêm gan B trong quá khứ
  • Có vấn đề về gan ngoài nhiễm HCV, chẳng hạn như xơ gan
  • Bị nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
• Các tác dụng phụ thường gặp của DAA phụ thuộc vào các loại thuốc cụ thể nhưng có thể bao gồm mệt mỏi, đau đầu và buồn nôn.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân và người tiêu dùng

• Nếu bạn đã bị viêm gan B hoặc là người mang vi rút viêm gan B (HBV), việc dùng một số loại thuốc được gọi là thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp (DAAs) để điều trị nhiễm vi rút viêm gan C (HCV) có thể khiến HBV trở thành nhiễm trùng hoạt động trở lại. Sự tái hoạt của HBV có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng về gan, bao gồm cả suy gan và tử vong.
• Trước khi điều trị DAA, hãy nói với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có tiền sử nhiễm viêm gan B hoặc các vấn đề về gan khác.
• Nếu bạn đã nhiễm HBV, chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nên theo dõi bạn bằng các xét nghiệm máu để xem liệu nhiễm HBV có hoạt động trong khi bạn đang dùng DAAs và trong nhiều tháng sau khi bạn ngừng dùng DAA hay không.
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về việc điều trị HCV của mình.
• Liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn thấy mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, buồn nôn và nôn, mắt hoặc da vàng hoặc phân có màu sáng, vì đây có thể là dấu hiệu của các vấn đề nghiêm trọng về gan.
• Đọc kỹ tờ rơi thông tin bệnh nhân hoặc Hướng dẫn Thuốc đi kèm với các đơn thuốc DAA của bạn.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào từ DAAs hoặc các loại thuốc khác cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn và chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp “Liên hệ với FDA” ở cuối trang này.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Sự tái hoạt của vi rút viêm gan B (HBV) đã xảy ra ở những bệnh nhân đồng nhiễm vi rút viêm gan C (HCV) trong khi đang điều trị bằng DAAs để nhiễm HCV. Một số trường hợp dẫn đến viêm gan tối cấp, suy gan và tử vong. Nguy cơ này đã được quan sát thấy với các DAA được sử dụng không có interferon để điều trị nhiễm HCV.
• Sự tái hoạt của HBV được định nghĩa là sự gia tăng đột ngột trong sự sao chép của HBV, biểu hiện là sự gia tăng nhanh chóng nồng độ HBV DNA trong huyết thanh hoặc phát hiện kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) ở một người trước đó HBsAg âm tính và kháng thể lõi viêm gan B (anti-HBc) dương tính. . Sự tái kích hoạt sao chép của HBV thường xảy ra sau viêm gan, tức là tăng nồng độ transaminase và trong những trường hợp nghiêm trọng, tăng nồng độ bilirubin, suy gan và tử vong.
• Cơ chế mà sự tái hoạt của HBV xảy ra hiện vẫn chưa được biết rõ.
• Các trường hợp tái hoạt động của HBV đã được báo cáo ở những bệnh nhân HCV được điều trị bằng DAA dương tính với kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) và cũng ở những bệnh nhân có bằng chứng huyết thanh học về nhiễm HBV đã giải quyết (tức là HBsAg âm tính và anti-HBc dương tính), và không nhận được Điều trị kháng vi rút HBV.
• Để giảm nguy cơ tái hoạt động của HBV ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HCV, các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên:
  • Sàng lọc tất cả bệnh nhân để tìm bằng chứng nhiễm HBV hiện tại hoặc trước khi bắt đầu điều trị bằng DAAs bằng cách đo HBsAg và anti-HBc. Ở những bệnh nhân có bằng chứng huyết thanh học về nhiễm HBV, đo HBV DNA ban đầu trước khi điều trị DAA.
  • Theo dõi những bệnh nhân có bằng chứng nhiễm HBV hiện tại hoặc trước đó để tìm các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm (ví dụ: HBsAg, HBV DNA, nồng độ aminotransferase huyết thanh, bilirubin) về bùng phát viêm gan hoặc sự tái hoạt của HBV trong quá trình điều trị DAA và theo dõi sau điều trị.
  • Tham khảo ý kiến ​​của bác sĩ có chuyên môn về quản lý bệnh viêm gan B về việc theo dõi và xem xét điều trị kháng vi rút HBV ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV / HBV.
• Khuyến cáo bệnh nhân liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe ngay lập tức nếu họ bị mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, buồn nôn và nôn, mắt hoặc da vàng hoặc phân có màu sáng, vì đây có thể là dấu hiệu của tổn thương gan nghiêm trọng.
• Khuyến khích bệnh nhân đọc tờ rơi thông tin bệnh nhân hoặc Hướng dẫn Thuốc đi kèm với đơn thuốc DAA của họ.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến DAA cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

Một cuộc tìm kiếm cơ sở dữ liệu của Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) và các tài liệu y tế về các trường hợp được báo cáo và tài liệu được xuất bản từ ngày 22 tháng 11 năm 2013 đến ngày 18 tháng 7 năm 2016, đã xác định được 24 trường hợp đã được xác nhận là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) tái hoạt động. đang được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp (DAAs) để điều trị HCV. Sự tái hoạt của 1-7 HBV thường xảy ra trong vòng 4-8 tuần, trung bình 52 ngày, kể từ khi bắt đầu điều trị HCV. Ba trong số bệnh nhân mất bù, hai trong số đó tử vong và một người phải ghép gan.

Cơ chế mà sự tái hoạt của HBV xảy ra với DAAs hiện vẫn chưa được biết rõ. Những loại thuốc này không được biết là có thể gây ức chế miễn dịch, nhưng sự tái hoạt của HBV có thể là kết quả của sự tác động lẫn nhau phức tạp của các phản ứng miễn dịch vật chủ trong bối cảnh nhiễm hai loại virus viêm gan. Sự tái hoạt của HBV không được báo cáo là một tác dụng phụ trong quá trình thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ các đơn xin phê duyệt DAA vì đồng nhiễm HBV là một trong những tiêu chí loại trừ. Bệnh nhân đồng nhiễm HBV đã được loại trừ trong các thử nghiệm ban đầu ở giai đoạn 3 để cho phép xác định đặc tính an toàn của thuốc, bao gồm các phản ứng có hại cho gan, khi có một loại vi rút viêm gan trước khi tiến hành đánh giá độ an toàn phức tạp hơn của thuốc ở bệnh nhân bị nhiễm hai vi rút viêm gan.

Mười hai trong số 24 trường hợp cuối cùng đã được điều trị kháng vi-rút tích cực chống lại HBV, tenofovir hoặc entecavir. Sáu trường hợp không báo cáo liệu bệnh nhân có được điều trị HBV hay không. Sáu bệnh nhân còn lại không được điều trị HBV, và các báo cáo không chứa đầy đủ thông tin để đánh giá lý do tại sao không bắt đầu điều trị HBV. Điều trị HBV được báo cáo là đã bị trì hoãn ở ít nhất 5 trong số 12 trường hợp, và một bệnh nhân đã tử vong. Sự chậm trễ có thể xảy ra trong việc điều trị HBV đã xảy ra trong ít nhất ba trường hợp khác, và một trong những bệnh nhân này yêu cầu ghép gan. Với điều trị HBV, hầu hết bệnh nhân đã cải thiện HBV DNA, và các dấu hiệu và triệu chứng khác như tăng transaminase, và khó chịu hoặc mệt mỏi.

8 trong số 24 trường hợp, khi transaminase bắt đầu tăng cao, chẩn đoán ban đầu là phản ứng có hại của thuốc do nhiễm độc gan DAA, và các loại thuốc đã được ngừng sử dụng. Khi tình trạng của bệnh nhân xấu đi hoặc không cải thiện, sự tái hoạt của HBV được xem xét trong số các chẩn đoán có thể xảy ra. Do đó, một chuỗi các sự kiện phổ biến là bắt đầu điều trị HCV dựa trên DAA, HCV RNA giảm nhanh xuống mức không thể phát hiện được trong vòng 1-2 tuần sau khi mức transaminase được bình thường hóa (nếu chúng tăng cao), tiếp theo là sự gia tăng HBV DNA với hoặc không tăng transaminase giữa các tuần 4-8.

Những bệnh nhân phát triển sự tái hoạt của HBV không đồng nhất về kiểu gen HCV. Những bệnh nhân này cũng không đồng nhất về bệnh HBV ban đầu, phù hợp với ba loại bệnh nhân chung: những người có tải lượng virus HBV có thể phát hiện (n = 7), những người có HBsAg dương tính và tải lượng virus HBV không phát hiện được (n = 4), và những người có HBsAg âm tính và tải lượng virus HBV không phát hiện được (n = 3). Đối với 10 bệnh nhân còn lại, tình trạng HBsAg hoặc không được biết hoặc không thể giải thích được HBV ban đầu.

Người giới thiệu

1. Hệ thống Báo cáo Sự kiện Bất lợi của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FAERS).
2. Balagopal A, Thio CL. Bình luận của tòa soạn: một lời kêu gọi khác để chữa khỏi bệnh viêm gan B. Clin Infect Dis 2015; 61: 1307-9.
3. Collins JM, Raphael KL, Terry C, Cartwright EJ, Pillai A, Anania FA, et al. Sự tái hoạt của virus viêm gan B trong quá trình điều trị thành công virus viêm gan C bằng sofosbuvir và simeprevir. Clin lây nhiễm năm 2015; 61: 1304-6.
4. De Monte A, Courjon J, Anty R, Cua E, Naqvi A, Mondain V, et al. Điều trị kháng vi-rút tác dụng trực tiếp ở người lớn bị nhiễm vi-rút viêm gan C: Tái kích hoạt đồng nhiễm vi-rút viêm gan B là một thách thức nữa. J Clin Virol 2016; 78: 27-30.
5. Ende AR, Kim NH, Yeh MM, Harper J, Landis CS. Sự tái hoạt hoàn toàn của bệnh viêm gan B dẫn đến việc cấy ghép gan ở một bệnh nhân bị viêm gan C mãn tính được điều trị bằng simeprevir và sofosbuvir: một báo cáo trường hợp. J Med Case Rep 2015; 9: 164.
6. Kimura H, Ohkawa K, Sakakibara M, Imanaka K, Matsunaga T, et al. Duy trì sự thanh thải RNA của virus viêm gan C kèm theo sự tăng DNA của virus viêm gan B sau khi điều trị bằng peginterferon-α, ribavirin và simeprevir trong thời gian ngắn ở bệnh nhân viêm gan mãn tính có nhiễm trùng kép với virus viêm gan B và C. Kanzo 2015; 56: 422-27.
7. Wang C, Ji D, Chen J, Shao Q, Li B, Liu J, et al. Viêm gan do sự tái hoạt của vi rút viêm gan B ở những vùng lưu hành bệnh ở những bệnh nhân bị viêm gan C được điều trị bằng các thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp. Clin Gastroenterol Hepatol. Ngày 5 tháng 7 năm 2016 số pii: S1542-3565 (16) 30370-6. doi: 10.1016 / j.cgh.2016.06.023. [Epub trước khi in].