Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: FDA cảnh báo về phản ứng nghiêm trọng của hệ thống miễn dịch với thuốc chống co giật và sức khỏe tâm thần lamotrigine (Lamictal)

Thông báo An toàn
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) cảnh báo rằng thuốc lamotrigine (Lamictal) để điều trị co giật và rối loạn lưỡng cực có thể gây ra một phản ứng hiếm gặp nhưng rất nghiêm trọng, kích hoạt quá mức hệ thống miễn dịch chống nhiễm trùng của cơ thể. Điều này có thể gây viêm nặng khắp cơ thể và dẫn đến nhập viện và tử vong, đặc biệt nếu phản ứng không được chẩn đoán và điều trị nhanh chóng. Do đó, chúng tôi yêu cầu thêm cảnh báo mới về nguy cơ này vào thông tin kê đơn trên nhãn thuốc lamotrigine . *

Phản ứng của hệ thống miễn dịch, được gọi là bệnh bạch cầu lympho bào (HLH), gây ra phản ứng không kiểm soát được bởi hệ thống miễn dịch. HLH thường biểu hiện như một cơn sốt dai dẳng, thường cao hơn 101 ° F và nó có thể dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng với các tế bào máu và các cơ quan trên khắp cơ thể như gan, thận và phổi.

Lamotrigine được sử dụng một mình hoặc với các loại thuốc khác để điều trị co giật ở bệnh nhân từ hai tuổi trở lên. Nó cũng có thể được sử dụng để điều trị duy trì ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực để giúp trì hoãn sự xuất hiện của các giai đoạn tâm trạng như trầm cảm, hưng cảm hoặc hưng cảm. Ngừng lamotrigine mà không nói chuyện trước với bác sĩ kê đơn có thể dẫn đến co giật không kiểm soát hoặc các vấn đề sức khỏe tâm thần mới hoặc tồi tệ hơn. Lamotrigine đã được phê duyệt và có mặt trên thị trường trong 24 năm, và có sẵn dưới tên thương hiệu Lamictal và dưới dạng thuốc gốc.

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên biết rằng nhận biết kịp thời và điều trị sớm là rất quan trọng để cải thiện kết quả HLH và giảm tỷ lệ tử vong. Chẩn đoán thường phức tạp vì các dấu hiệu và triệu chứng ban đầu như sốt và phát ban không đặc hiệu. HLH cũng có thể bị nhầm lẫn với các phản ứng có hại liên quan đến miễn dịch nghiêm trọng khác như Phản ứng thuốc với Tăng bạch cầu ái toan và Các triệu chứng toàn thân (DRESS). Đánh giá những bệnh nhân phát sốt hoặc phát ban ngay lập tức, và ngừng lamotrigine nếu nghi ngờ HLH hoặc phản ứng bất lợi nghiêm trọng liên quan đến hệ miễn dịch khác và không thể xác định được căn nguyên thay thế cho các dấu hiệu và triệu chứng. Khuyên bệnh nhân tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu họ gặp các triệu chứng của HLH trong khi điều trị bằng lamotrigine. Một chẩn đoán HLH có thể được xác định nếu bệnh nhân có ít nhất năm trong số tám dấu hiệu hoặc triệu chứng sau:

Sốt và phát ban
Lá lách to
Cytopenias
Mức độ chất béo trung tính tăng cao hoặc mức độ fibrinogen trong máu thấp
Mức độ cao của ferritin trong máu

Hemophagtosis được xác định thông qua sinh thiết tủy xương, lá lách hoặc hạch bạch huyết
Giảm hoặc không có hoạt động của tế bào Sát thủ tự nhiên (NK)
Nồng độ CD25 trong máu tăng cao cho thấy sự kích hoạt tế bào miễn dịch kéo dài

Bệnh nhân hoặc người chăm sóc của họ nên liên hệ với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ ngay lập tức nếu họ gặp bất kỳ triệu chứng nào của HLH khi dùng lamotrigine. HLH có thể xảy ra trong vài ngày đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị. Khám sức khỏe và xét nghiệm máu trong phòng thí nghiệm cụ thể và các đánh giá khác được sử dụng để chẩn đoán HLH. Các dấu hiệu và triệu chứng của HLH bao gồm nhưng không giới hạn ở:

Sốt
Mở rộng gan; các triệu chứng có thể bao gồm đau, căng hoặc sưng bất thường trên vùng gan ở bụng trên bên phải
Sưng hạch bạch huyết

Viêm da
Da hoặc mắt vàng
Chảy máu bất thường
Các vấn đề về hệ thần kinh, bao gồm co giật, khó đi lại, khó nhìn hoặc các rối loạn thị giác khác

Đọc Hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhân , trong đó giải thích những lợi ích và rủi ro của lamotrigine, mỗi khi bạn nhận được đơn thuốc mới vì thông tin có thể thay đổi. Đừng ngừng dùng lamotrigine mà không nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn trước vì làm như vậy có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng.

Trong 24 năm kể từ khi lamotrigine phê duyệt năm 1994, FDA đã xác định tám trường hợp trên toàn thế giới xác nhận hoặc nghi ngờ HLH liên quan đến thuốc ở trẻ em và người lớn (xem Tóm tắt dữ liệu). Con số này chỉ bao gồm các báo cáo được gửi cho FDA ± và được tìm thấy trong các tài liệu y tế, vì vậy có thể có thêm các trường hợp khác mà chúng tôi không biết. Chúng tôi xác định rằng có bằng chứng hợp lý cho thấy lamotrigine là nguyên nhân gây ra HLH trong tám trường hợp này dựa trên thời gian của các sự kiện và thứ tự xảy ra chúng. Các bệnh nhân trong những trường hợp này yêu cầu nhập viện và nhận thuốc và các phương pháp điều trị y tế khác, có một người tử vong.

Trước đây, chúng tôi đã thông báo về thông tin an toàn liên quan đến lamotrigine vào tháng 9 năm 2006Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài(mối liên quan có thể có giữa phơi nhiễm Lamictal trong thai kỳ và khe hở miệng ở trẻ sơ sinh) và tháng 8 năm 2010 (cảnh báo viêm màng não vô khuẩn). Lamotrigine cũng được bảo hiểm như một phần của tháng 5 năm 2009Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài cảnh báo an toàn liên quan đến ý nghĩ và hành vi tự sát với toàn bộ nhóm thuốc chống co giật.

Chúng tôi kêu gọi các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến lamotrigine (Lamictal) và các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

* Để biết thêm thông tin về nhãn thuốc, hãy tìm kiếm Thuốc @ FDA: Sản phẩm Thuốc được FDA chấp thuận .
± Các trường hợp đã được báo cáo cho Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) .

Sự thật về Lamotrigine (Lamictal)

• Lamotrigine được sử dụng một mình hoặc với các loại thuốc khác để điều trị co giật ở bệnh nhân từ hai tuổi trở lên. Việc sử dụng lamotrigine như một loại thuốc duy nhất để điều trị co giật chỉ được chấp thuận ở những bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên.
• Lamotrigine cũng được sử dụng để điều trị duy trì ở người lớn bị rối loạn lưỡng cực để giúp trì hoãn sự xuất hiện của các giai đoạn tâm trạng như trầm cảm, hưng cảm hoặc hưng cảm.
• Ngoài HLH, lamotrigine có thể gây ra một số phản ứng có hại nghiêm trọng khác đã được ghi trên nhãn thuốc như:
  • Phát ban, bao gồm cả phát ban nghiêm trọng có thể cần được điều trị tại bệnh viện và có thể gây tàn tật vĩnh viễn hoặc tử vong
  • Các phản ứng dị ứng nghiêm trọng có thể gây ra các vấn đề ảnh hưởng đến máu, gan và các cơ quan khác
  • Suy nghĩ và hành động tự sát
  • Viêm màng não vô trùng, một tình trạng viêm hoặc sưng nghiêm trọng, của màng bảo vệ bao phủ não và tủy sống
• Các tác dụng phụ ít nghiêm trọng hơn có thể bao gồm chóng mặt, buồn ngủ, nhức đầu, nhìn đôi, nhìn mờ, buồn nôn, nôn và mất phối hợp.
• Lamotrigine có sẵn dưới dạng viên nén để nuốt, viên nén tan trên lưỡi (Lamictal ODT), viên nén nhai (Lamictal CD) và dưới dạng viên nén giải phóng kéo dài (Lamictal XR).

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân và người chăm sóc

• Thuốc lamotrigine (Lamictal), được kê đơn cho chứng co giật và rối loạn lưỡng cực, có liên quan đến một phản ứng hiếm gặp nhưng rất nghiêm trọng, trong đó hệ thống miễn dịch của cơ thể bị kích hoạt quá mức, được gọi là chứng tăng bạch cầu tế bào máu (HLH). Điều này có thể gây ra tình trạng viêm nghiêm trọng hoặc sưng tấy khắp cơ thể và dẫn đến nhập viện hoặc tử vong, đặc biệt nếu việc điều trị bị trì hoãn.
• Phản ứng miễn dịch quá mức, không được kiểm soát này có thể dẫn đến tổn thương hoặc hỏng nhiều cơ quan và có thể dẫn đến tử vong.
• HLH có thể được gây ra bởi rối loạn di truyền cơ bản hoặc đột biến gen, hoặc nó có thể được kích hoạt bởi các tình trạng khác nhau, bao gồm nhiễm trùng, ung thư và các bệnh tự miễn dịch. Trong một số ít trường hợp, nó có thể do thuốc, bao gồm lamotrigine.
• FDA đang yêu cầu thêm cảnh báo mới về nguy cơ HLH vào thông tin kê đơn trên nhãn thuốc lamotrigine .
• Đừng ngừng dùng thuốc lamotrigine của bạn mà không đến gặp chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn trước. Ngừng đột ngột có thể gây ra co giật không kiểm soát hoặc các vấn đề sức khỏe tâm thần mới hoặc tồi tệ hơn.
• Các triệu chứng của HLH đã được báo cáo là xảy ra trong vòng 8 đến 24 ngày sau khi uống liều đầu tiên. Liên hệ với bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn có các triệu chứng của HLH bất kỳ lúc nào khi dùng lamotrigine.
• Tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào của HLH khi dùng lamotrigine. Các triệu chứng của HLH bao gồm:
  • Sốt, thường> 101 ° F
  • Mở rộng gan; các triệu chứng có thể bao gồm đau, căng hoặc sưng bất thường trên vùng gan ở bụng trên bên phải
  • Sưng hạch bạch huyết
  • Viêm da
  • Da hoặc mắt vàng
  • Chảy máu bất thường
  • Các vấn đề về hệ thần kinh, bao gồm co giật, khó đi lại, khó nhìn hoặc các rối loạn thị giác khác
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có câu hỏi hoặc thắc mắc về lamotrigine.
• Báo cáo tác dụng phụ của lamotrigine (Lamictal) hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang này.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Lamotrigine (Lamictal) có liên quan đến một phản ứng ngoại ý hiếm gặp, nhưng nghiêm trọng và đe dọa tính mạng được gọi là chứng tăng bạch cầu lympho bào (HLH), có thể dẫn đến suy đa cơ quan dẫn đến nhập viện hoặc tử vong, đặc biệt nếu chẩn đoán và điều trị chậm trễ.
• Tiến hành đánh giá y tế ngay khi các triệu chứng đáng ngờ được báo cáo và ngừng lamotrigine nếu nghi ngờ HLH, xác nhận chẩn đoán bằng các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm và các nghiên cứu khác. Bệnh nhân có HLH nghi ngờ nên được đánh giá bởi bác sĩ huyết học.
• Chẩn đoán thường phức tạp vì các dấu hiệu và triệu chứng ban đầu không đặc hiệu, bao gồm sốt và phát ban, và HLH có thể bị nhầm lẫn với các phản ứng bất lợi nghiêm trọng khác liên quan đến miễn dịch như Phản ứng thuốc với Tăng bạch cầu ái toan và Các triệu chứng toàn thân (DRESS).
• FDA đang yêu cầu thêm cảnh báo mới về nguy cơ HLH vào thông tin kê đơn trên nhãn thuốc lamotrigine .
• Trong tám trường hợp mà FDA đã nghiên cứu, các triệu chứng của HLH được báo cáo là đã xảy ra trong vòng 8 đến 24 ngày sau khi bắt đầu điều trị.
• Cho bệnh nhân biết các triệu chứng của HLH và khuyên họ đi khám ngay nếu họ gặp các triệu chứng này trong khi điều trị bằng lamotrigine.
  • Chẩn đoán HLH có thể được thiết lập nếu một bệnh nhân có ít nhất năm trong số tám dấu hiệu hoặc triệu chứng sau đây, theo tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế đã công bố về HLH, được gọi là tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 . Bao gồm các:
    1. Sốt
    2. Lách to
    3. Tế bào bạch cầu ảnh hưởng đến ≥ 2 trong 3 dòng họ ở máu ngoại vi:
       1. Hemoglobin <90 = "" g / l = "" (trong = "" trẻ sơ sinh = ""> <4 = "" tuần: = "" hemoglobin = ""> <100 = "">
       2. Tiểu cầu <100 = "" x = "">
       3. Bạch cầu trung tính <1.0 = "" x = "">
    4. Tăng triglycerid máu và / hoặc giảm fibrin trong máu:
    5. Triglyceride lúc đói ≥ 3,0 mmol / L (tức là, ≥ 265 mg / dl)
    6. Fibrinogen ≤ 1,5 g / L
    7. Hemophagtosis trong tủy xương hoặc lá lách hoặc các hạch bạch huyết
    8. Hoạt động tế bào Killer Tự nhiên (NK) thấp hoặc không có
    9. Ferritin ≥ 500 µg / L
    10. CD25 hòa tan (tức là thụ thể IL-2 hòa tan) ≥ 2.400 U / ml
  • Lamotrigine có thể gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng khác như:
    • Phát ban da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc
    • Phản ứng quá mẫn đa cơ quan và suy cơ quan
    • Ý nghĩ hoặc hành động tự sátTuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài
    • Viêm màng não vô trùng
  • Nói với bệnh nhân rằng việc ngừng điều trị lamotrigine đột ngột có thể gây ra co giật không kiểm soát được hoặc các vấn đề sức khỏe tâm thần mới hoặc trầm trọng hơn. Khuyên họ đi khám ngay nếu có bất kỳ triệu chứng gợi ý nào để thảo luận xem việc ngừng dùng Lamotrigine có phù hợp hay không.
  • Khuyến khích bệnh nhân đọc Hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhân mà họ nhận được cùng với đơn thuốc lamotrigine, trong đó giải thích những lợi ích và rủi ro của nó.
  • Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến lamotrigine (Lamictal) hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

Chúng tôi đã xác định tám trường hợp trên toàn thế giới về bệnh bạch cầu lymphohistiocytic (HLH) được xác nhận hoặc nghi ngờ liên quan đến việc sử dụng lamotrigine ở trẻ em và người lớn được báo cáo trong cơ sở dữ liệu Hệ thống báo cáo sự kiện có hại của FDA (FAERS) và / hoặc tài liệu y tế từ tháng 12 năm 1994 đến tháng 9 năm 2017. Hai trường hợp xảy ra ở Mỹ và sáu xảy ra ở nước ngoài.

Năm trường hợp đã được xác nhận HLH, đáp ứng năm trong số tám tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 . Ba trường hợp nghi ngờ có HLH, đáp ứng bốn trong tám tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004. Tám trường hợp có các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm sốt (n = 8), giảm tiểu cầu (n = 8), tăng kali huyết (n = 8), giảm fibrin máu (n = 5), lách to (n = 3), thiếu máu (n = 3), tăng triglycerid máu (n = 2), ít hoặc không có tế bào Sát thủ tự nhiên (NK) (n = 1), và giảm bạch cầu trung tính (n = 1). Tất cả tám trường hợp đều có kết quả sinh thiết tủy xương dương tính phù hợp với thực bào máu.

Tất cả các trường hợp được báo cáo là có kết quả nghiêm trọng. Tất cả tám báo cáo nhập viện, ba báo cáo các sự kiện y tế quan trọng nghiêm trọng khác, hai báo cáo kết quả là đe dọa tính mạng và một báo cáo tử vong. Tất cả các trường hợp đều có mối quan hệ hợp lý về mặt thời gian với lamotrigine, xảy ra trong vòng 24 ngày sau khi bắt đầu điều trị bằng lamotrigine. Liều lượng dao động từ 25 mg mỗi ngày đến 250 mg một lần mỗi ngày trong sáu trường hợp báo cáo thông tin này. Trong bảy trường hợp, HLH được cải thiện sau khi điều trị và ngừng Lamictal, và một trường hợp không cải thiện và có kết quả tử vong. Không có trường hợp nào được báo cáo lại. Điều trị được báo cáo trong tám trường hợp bao gồm steroid (n = 6), globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (n = 4), các sản phẩm máu (n = 2), và hóa trị liệu (n = 2).

Tất cả tám trường hợp được báo cáo dùng thuốc đồng thời. Không có loại thuốc dùng đồng thời nào có liên quan đến HLH.

Người giới thiệu

1. Fukaya S, Yasuda S, Hashimoto T, et al. Đặc điểm lâm sàng của hội chứng thực quản huyết ở bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn hệ thống: phân tích 30 trường hợp. Thấp khớp học. 2008 Tháng 11; 47 (11): 1686-91.
2. Henter J, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: hướng dẫn chẩn đoán và điều trị cho bệnh bạch cầu lympho bào thực quản. Bệnh ung thư máu ở trẻ em. 2007; 48: 124–131.
3. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S và cộng sự. Cách tôi điều trị bệnh bạch cầu lympho bào thực quản. Máu 2011, 118: 4041-4052.
4. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Guillermo A, et al. Hội chứng thực quản máu ở người lớn. Lancet 2014; 383: 1503–1516.