Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: Kết quả rà soát của FDA đưa ra những cảnh báo mới về việc sử dụng thuốc gây mê và thuốc an thần nói chung ở trẻ nhỏ và phụ nữ có thai

 Thông báo An toàn

[12-14-2016] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cảnh báo rằng việc sử dụng lặp đi lặp lại hoặc kéo dài các loại thuốc gây mê và an thần trong các cuộc phẫu thuật hoặc thủ thuật ở trẻ em dưới 3 tuổi hoặc ở phụ nữ mang thai trong tam cá nguyệt thứ ba của họ có thể ảnh hưởng đến phát triển trí não của trẻ em.

Phù hợp với các nghiên cứu trên động vật, các nghiên cứu trên người gần đây cho thấy rằng việc tiếp xúc một lần, tương đối ngắn với thuốc gây mê và an thần nói chung ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ mới biết đi không có khả năng ảnh hưởng tiêu cực đến hành vi hoặc học tập. Tuy nhiên, nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để mô tả đầy đủ đặc điểm của việc tiếp xúc với thuốc gây mê đầu đời ảnh hưởng như thế nào đến sự phát triển não bộ của trẻ.

Để thông báo tốt hơn cho công chúng về nguy cơ tiềm ẩn này, chúng tôi yêu cầu phải thêm cảnh báo vào nhãn của các loại thuốc gây mê và an thần nói chung (xem Danh sách các loại thuốc gây mê và an thần nói chung bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi nhãn này). Chúng tôi sẽ tiếp tục theo dõi việc sử dụng các loại thuốc này ở trẻ em và phụ nữ mang thai và sẽ cập nhật cho công chúng nếu có thông tin bổ sung.

Thuốc gây mê và an thần cần thiết cho trẻ sơ sinh, trẻ em và phụ nữ có thai phải phẫu thuật hoặc các thủ thuật đau đớn và căng thẳng khác, đặc biệt khi họ đối mặt với tình trạng đe dọa tính mạng cần phẫu thuật không được trì hoãn. Ngoài ra, cơn đau không được điều trị có thể gây hại cho trẻ em và hệ thần kinh đang phát triển của chúng.

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên cân bằng giữa lợi ích của việc gây mê thích hợp ở trẻ nhỏ và phụ nữ mang thai với những rủi ro tiềm ẩn, đặc biệt đối với các thủ thuật có thể kéo dài hơn 3 giờ hoặc nếu yêu cầu nhiều thủ thuật ở trẻ em dưới 3 tuổi. Thảo luận với cha mẹ, người chăm sóc và phụ nữ mang thai về những lợi ích, rủi ro và thời điểm thích hợp của phẫu thuật hoặc thủ thuật yêu cầu thuốc gây mê và an thần.

Cha mẹ và người chăm sóc nên thảo luận với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của con mình về tác dụng phụ có thể xảy ra của việc gây mê đối với sự phát triển não bộ, cũng như thời điểm thích hợp của các thủ thuật có thể được trì hoãn mà không gây nguy hiểm cho sức khỏe của con họ. Phụ nữ mang thai nên có những cuộc trò chuyện tương tự với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ. Cũng nói chuyện với họ về bất kỳ câu hỏi hoặc mối quan tâm.

Các nghiên cứu đã được công bố trên động vật có thai và động vật non cho thấy việc sử dụng thuốc gây mê và an thần tổng quát trong hơn 3 giờ gây ra sự mất mát lan rộng của các tế bào thần kinh trong não. Các nghiên cứu trên động vật non cho thấy những thay đổi này dẫn đến ảnh hưởng lâu dài đến hành vi hoặc học tập của động vật (xem Tóm tắt dữ liệu). 1-20 Các nghiên cứu cũng đã được thực hiện ở trẻ em, 21-43 một số nghiên cứu hỗ trợ các phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật trước đây, đặc biệt là sau khi tiếp xúc nhiều lần hoặc kéo dài với những loại thuốc này trong thời kỳ đầu đời. Tất cả các nghiên cứu ở trẻ em đều có những hạn chế, và không rõ liệu bất kỳ tác động tiêu cực nào được nhìn thấy trong học tập hoặc hành vi của trẻ em là do thuốc hay do các yếu tố khác, chẳng hạn như tình trạng y tế cơ bản dẫn đến việc cần phẫu thuật hoặc thủ thuật.

FDA đã và đang điều tra những tác dụng phụ tiềm ẩn của thuốc gây mê và an thần đối với sự phát triển trí não của trẻ em kể từ khi nghiên cứu đầu tiên trên động vật về chủ đề này được công bố vào năm 1999. 9 Chúng tôi đã tổ chức các cuộc họp của ủy ban cố vấn vào năm 2007Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài, 2011Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài, và 2014Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài. Để điều phối và tài trợ cho nghiên cứu trong lĩnh vực này, chúng tôi cũng đã thành lập quan hệ đối tác với Hiệp hội Nghiên cứu Gây mê Quốc tế (IARS) có tên là SmartTots (Chiến lược giảm thiểu độc tính thần kinh liên quan đến gây mê)Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài. Vẫn cần nghiên cứu thêm để cung cấp thêm thông tin về việc sử dụng an toàn các loại thuốc này ở trẻ nhỏ và phụ nữ có thai.

Chúng tôi kêu gọi các chuyên gia chăm sóc sức khỏe, bệnh nhân, cha mẹ và người chăm sóc báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến thuốc gây mê và an thần hoặc các loại thuốc khác cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Danh sách các loại thuốc gây mê và an thần nói chung bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi nhãn này *

Tên chung	Thương hiệu
desflurane	Suprane
etomidate	Giữa
halothane	Chỉ chung chung mới có sẵn
isoflurane	Forane
ketamine	Ketalar
tiêm lorazepam	Ativan
methohexital	Brevital
tiêm midazolam, xi-rô	Chỉ chung chung mới có sẵn
pentobarbital	Nembutal
propofol	Diprivan
sevoflurane	Ultane, Sojourn

* Danh sách này bao gồm các loại thuốc gây mê và an thần ngăn chặn các thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) và / hoặc tăng cường hoạt động của axit gamma-aminobutyric (GABA). Không có loại thuốc cụ thể nào được chứng minh là an toàn hơn bất kỳ loại thuốc nào khác.

Sự thật về Thuốc gây mê và Thuốc an thần nói chung

• Thuốc gây mê và thuốc an thần được sử dụng để đưa mọi người vào giấc ngủ sâu để họ không cảm thấy đau đớn trong khi phẫu thuật hoặc thủ thuật.
• Những loại thuốc này thường được tiêm vào tĩnh mạch hoặc thở qua mặt nạ.
• Thuốc gây mê và thuốc an thần được sử dụng rộng rãi để đảm bảo sức khỏe, sự an toàn và thoải mái cho trẻ em và người lớn trải qua phẫu thuật hoặc các thủ thuật khác.

Thông tin bổ sung cho cha mẹ, người chăm sóc và bệnh nhân

• Các nghiên cứu được thực hiện trên động vật mang thai, động vật non và trẻ em tiếp xúc sớm cho thấy việc sử dụng lặp đi lặp lại hoặc kéo dài các loại thuốc gây mê và an thần nói chung có thể có tác động tiêu cực đến não đang phát triển (xem Danh sách các loại thuốc gây mê và an thần nói chung bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi nhãn này).
• Dựa trên hiểu biết của FDA về sự phát triển não bộ, dữ liệu cho thấy thai nhi của phụ nữ trong ba tháng cuối của thai kỳ và trẻ em dưới 3 tuổi dễ bị ảnh hưởng bởi tác động này nhất.
• Các nghiên cứu gần đây ở trẻ em cho thấy rằng việc tiếp xúc một lần, tương đối ngắn với thuốc gây mê và an thần nói chung ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ mới biết đi không có khả năng gây ảnh hưởng tiêu cực đến hành vi hoặc học tập. Vẫn cần nghiên cứu thêm để hiểu đầy đủ về cách thức thuốc gây mê có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của não, đặc biệt là tiếp xúc lâu hơn hoặc lặp lại và ở trẻ em dễ bị tổn thương hơn.
• Hầu hết các loại thuốc gây mê đã được chứng minh là gây ra những tác động tiêu cực đến sự phát triển não bộ ở các loài động vật khác nhau và không có loại thuốc cụ thể nào được chứng minh là an toàn hơn bất kỳ loại thuốc nào khác.
• Thuốc gây mê và an thần cần thiết cho trẻ sơ sinh, trẻ em và phụ nữ có thai cần phẫu thuật hoặc các thủ thuật đau đớn và căng thẳng khác. Hơn nữa, cơn đau không được điều trị có thể gây hại cho trẻ em và hệ thần kinh đang phát triển của chúng.
• Cha mẹ và người chăm sóc nên hỏi thông tin về phẫu thuật hoặc thủ thuật đã lên kế hoạch, bao gồm cả thời gian phẫu thuật có thể xảy ra và nhu cầu, nếu có, đối với các thủ thuật lặp lại. Cha mẹ cũng nên thảo luận với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của con mình về tác dụng phụ tiềm ẩn của việc gây mê đối với sự phát triển não bộ và thời gian thích hợp của các thủ thuật có thể được trì hoãn mà không gây nguy hiểm cho sức khỏe của con họ. Phụ nữ mang thai nên có những cuộc trò chuyện tương tự với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ.
• Ví dụ về các tình trạng đe dọa tính mạng ở trẻ sơ sinh và trẻ em khác dưới 3 tuổi cần phẫu thuật không được trì hoãn bao gồm, nhưng không giới hạn ở:
  • Dị tật tim bẩm sinh nghiêm trọng
  • Chứng mất trương lực thực quản, một chứng rối loạn trong đó thực quản không phát triển đúng cách
  • Tắc ruột hoặc xoắn ruột
  • Gastroschisis và omphalocele, là những dị tật bẩm sinh của thành bụng
  • Thoát vị cơ hoành, là một dị tật bẩm sinh trong đó có một lỗ mở bất thường trong cơ hoành.
  • Tổn thương phổi bẩm sinh
  • Hẹp môn vị, là tình trạng thu hẹp lỗ mở từ dạ dày vào ruột non
• Ví dụ về các thủ thuật phổ biến khác đối với các tình trạng không nguy hiểm đến tính mạng ở trẻ em dưới 3 tuổi cần thiết và không nên trì hoãn là sửa môi hoặc hàm ếch và phẫu thuật để sửa chữa tinh hoàn không bị dị tật ở trẻ em trai.
• Ví dụ về phẫu thuật đối với các tình trạng đe dọa tính mạng ở phụ nữ mang thai không được trì hoãn bao gồm, nhưng không giới hạn ở:
  • Loại bỏ phụ lục
  • Cắt bỏ túi mật
  • Sửa chữa vết thương do chấn thương (ví dụ: liên quan đến tai nạn xe hơi)
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của con bạn để biết thêm thông tin hoặc nếu bạn có bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào.
• Báo cáo tác dụng phụ của thuốc gây mê hoặc thuốc an thần cho chương trình MedWatch của FDA, sử dụng thông tin trong ô "Liên hệ với FDA" ở cuối trang này.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Trong các nghiên cứu trên động vật vị thành niên đã được công bố, việc sử dụng các loại thuốc gây mê và an thần ngăn chặn các thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) và / hoặc tăng hoạt tính axit gamma-aminobutyric (GABA) trong hơn 3 giờ đã được chứng minh là làm tăng quá trình chết rụng tế bào thần kinh trong não dẫn đến suy giảm nhận thức lâu dài (xem Danh sách các loại thuốc gây mê và an thần nói chung bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi nhãn này).
• Các tác dụng phụ đối với sự phát triển của não sau khi sử dụng các loại thuốc gây mê và an thần nói chung đã được chứng minh ở nhiều loài động vật khác nhau, từ giun dẹp đến động vật linh trưởng không phải người.
• Phù hợp với các nghiên cứu trên động vật, dữ liệu gần đây trên người cho thấy rằng một lần tiếp xúc tương đối ngắn với thuốc gây mê và thuốc an thần nói chung ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ mới biết đi không có khả năng ảnh hưởng tiêu cực đến hành vi hoặc học tập. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu sâu hơn để mô tả đầy đủ đặc điểm của việc tiếp xúc với thuốc gây mê đầu đời có thể ảnh hưởng như thế nào đến sự phát triển não bộ của trẻ em, đặc biệt là đối với những trường hợp tiếp xúc lâu hơn hoặc lặp đi lặp lại và ở những trẻ dễ bị tổn thương hơn.
• Không có loại thuốc gây mê hoặc an thần cụ thể nào được chứng minh là an toàn hơn bất kỳ loại thuốc nào khác.
• Dựa trên sự so sánh giữa các loài, khoảng thời gian dễ bị tổn thương đối với những thay đổi này trong não được cho là tương quan với sự tiếp xúc trong ba tháng cuối của thai kỳ cho đến năm đầu tiên của cuộc đời, nhưng có thể kéo dài đến khoảng 3 năm ở người. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện phi lâm sàng này không rõ ràng.
• Một số nghiên cứu đã được công bố cho thấy rằng những khiếm khuyết tương tự trong nhận thức và hành vi có thể xảy ra ở trẻ em, đặc biệt là sau khi tiếp xúc nhiều lần hoặc kéo dài với thuốc gây mê trong giai đoạn đầu đời. Các nghiên cứu này có những hạn chế và không rõ liệu các tác dụng được báo cáo là do thuốc gây mê / an thần hay do các yếu tố khác như phẫu thuật hoặc bệnh lý có từ trước.
• Các quyết định liên quan đến thời gian của bất kỳ quy trình tự chọn nào yêu cầu gây mê nên cân nhắc giữa lợi ích của quy trình này so với rủi ro.
• Thảo luận với cha mẹ, người chăm sóc và phụ nữ mang thai về lợi ích, rủi ro cũng như thời gian và thời gian thích hợp của phẫu thuật hoặc thủ thuật yêu cầu thuốc gây mê và an thần. Đồng thời thảo luận với họ về những rủi ro sức khỏe khi không điều trị một số tình trạng nhất định.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến thuốc gây mê hoặc thuốc an thần cho chương trình MedWatch của FDA, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với FDA" ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

FDA đã xem xét nhiều nghiên cứu đã được công bố, bao gồm cả dữ liệu phi lâm sàng và phi lâm sàng.

Nghiên cứu phi lâm sàng

Chúng tôi đã xem xét các nghiên cứu phi lâm sàng đã được công bố cho thấy việc tiếp xúc sớm với thuốc gây mê có thể tạo ra các tác dụng độc hại đối với thần kinh ở các loài khác nhau, bao gồm giun tròn đơn giản, chuột và động vật linh trưởng không phải con người. 1-20 Các nghiên cứu chứng minh rằng việc sử dụng thuốc gây mê trong giai đoạn não phát triển nhanh hoặc hình thành khớp thần kinh dẫn đến mất tế bào thần kinh và tế bào oligodendrocyte lan rộng trong não đang phát triển, và thay đổi hình thái tiếp hợp và hình thành thần kinh. Dựa trên sự so sánh giữa các loài không phải con người này, khoảng thời gian dễ bị tổn thương đối với những thay đổi này được cho là tương quan với mức độ phơi nhiễm của con người trong ba tháng cuối của thai kỳ đến năm đầu tiên của cuộc đời, nhưng có thể kéo dài đến khoảng 3 năm.

Ở động vật linh trưởng mang thai, ở giai đoạn cuối thai kỳ trong giai đoạn phát triển não bộ của bào thai, tiếp xúc với ketamine 24 giờ trong tam cá nguyệt thứ ba hoặc tiếp xúc với isoflurane 5 giờ hoặc propofol trong 5 giờ làm tăng mất tế bào thần kinh ở thai nhi. Ở động vật linh trưởng sơ sinh, việc tiếp xúc với ketamine trong 3 giờ có tác dụng gây mê nhẹ không làm tăng sự mất tế bào thần kinh; tuy nhiên, sự mất tế bào thần kinh được thấy với phác đồ điều trị 24 giờ ketamine, hoặc 5 giờ hoặc hơn isoflurane cộng với nitrous oxide hoặc propofol. Dữ liệu ở loài gặm nhấm được điều trị bằng isoflurane và ở loài linh trưởng được điều trị bằng ketamine cho thấy sự mất mát tế bào tế bào thần kinh và tế bào oligodendrocyte có liên quan đến sự suy giảm nhận thức kéo dài trong học tập và trí nhớ. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện phi lâm sàng (động vật) này chưa được biết.

Các nghiên cứu lâm sàng

Chúng tôi cũng đã xem xét các tài liệu dịch tễ học điều tra mối liên quan giữa việc tiếp xúc với thuốc gây mê ở thời thơ ấu và các kết quả bất lợi về phát triển thần kinh. 21-41 Các nghiên cứu đã được công bố từ năm 2009 đến năm 2014. Một số nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ giữa phơi nhiễm ở trẻ em và
kết quả phát triển thần kinh , 21-29 trong khi những nghiên cứu khác thì có. 30-41 Đặc biệt, một số nghiên cứu đã làm gia tăng mối lo ngại rằng việc tiếp xúc lâu hơn hoặc lặp lại có thể góp phần gây ra các vấn đề về nhận thức và hành vi khác nhau, bao gồm các chẩn đoán liên quan đến chậm phát triển thần kinh, khuyết tật học tập và rối loạn tăng động giảm chú ý. 32, 33, 37, 38, 41Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu các mối liên quan này thể hiện tác dụng của thuốc gây mê trái ngược với bản thân cuộc phẫu thuật hay là kết quả của việc gây nhiễu không kiểm soát được liên quan đến tình trạng cơ bản hoặc các yếu tố khác. Các nghiên cứu quan sát có nhiều hạn chế, bao gồm các định nghĩa và thước đo về phơi nhiễm và kết quả không đồng nhất, khả năng lựa chọn và sai lệch thông tin, kiểm soát không đầy đủ đối với nhiễu và không đủ công suất. Hầu hết các nghiên cứu bao gồm trẻ em tiếp xúc với thuốc gây mê trước 2-3 tuổi, nhưng các nghiên cứu rất khác nhau ở các nhóm tuổi được bao gồm. Một số chỉ tập trung vào trẻ sơ sinh và trẻ sơ sinh, trong khi những người khác bao gồm trẻ em bị tiếp xúc với thuốc mê cho đến 12 tuổi. Hầu hết các nghiên cứu không thể xác định thời gian tiếp xúc với thuốc mê.

Gần đây, những phát hiện tạm thời từ thử nghiệm Gây mê Tổng quát So với Gây mê Cột sống (GAS) và kết quả từ Nghiên cứu Đánh giá Phát triển Thần kinh Gây mê Trẻ em (PANDA) đã được
công bố. 42. 43Thử nghiệm GAS là một thử nghiệm quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên có đối chứng đang diễn ra, so sánh các kết quả nhận thức thần kinh sau khi phân ngẫu nhiên với gây mê vùng tỉnh táo hoặc gây mê toàn thân dựa trên sevoflurane ở trẻ em dưới 60 tuần nhưng được sinh ra ở tuổi thai hơn 26 tuần cần sửa chữa thoát vị bẹn . Kết quả chính của thử nghiệm là Wechsler Preschool và Primary Scale of Intelligence Phiên bản thứ ba (WPPSI-III) Chỉ số thông minh đầy đủ (IQ) ở độ tuổi 5 tuổi. Kết quả phụ là điểm nhận thức tổng hợp của Thang điểm Bayley về Sự phát triển của Trẻ sơ sinh và Trẻ mới biết đi III ở tuổi 2 tuổi. Kết quả theo dõi ban đầu trong 2 năm được công bố vào tháng 1 năm 2016. Dữ liệu được đánh giá từ 238 trẻ được điều trị bằng gây mê vùng tỉnh táo và 294 trẻ được gây mê toàn thân. Thời gian trung bình của sevoflurane trong nhóm thuần tập gây mê toàn thân là 54 phút. Các tác giả báo cáo không có sự khác biệt về điểm số phát triển Bayley III giữa hai nhóm nghiên cứu. Họ gợi ý những dữ liệu này hỗ trợ kết luận rằng gây mê bằng sevoflurane dưới 1 giờ dường như không làm tăng nguy cơ có kết quả bất lợi về phát triển thần kinh ở tuổi 2 so với gây mê vùng tỉnh táo. Nghiên cứu GAS vẫn cần được hoàn thành để đánh giá thước đo kết quả WPPSI-III IQ chính khi trẻ 5 tuổi. Họ gợi ý những dữ liệu này hỗ trợ kết luận rằng gây mê bằng sevoflurane dưới 1 giờ dường như không làm tăng nguy cơ có kết quả bất lợi về phát triển thần kinh ở tuổi 2 so với gây mê vùng tỉnh táo. Nghiên cứu GAS vẫn cần được hoàn thành để đánh giá thước đo kết quả WPPSI-III IQ chính khi trẻ 5 tuổi. Họ gợi ý những dữ liệu này hỗ trợ kết luận rằng gây mê bằng sevoflurane dưới 1 giờ dường như không làm tăng nguy cơ có kết quả bất lợi về phát triển thần kinh ở tuổi 2 so với gây mê vùng tỉnh táo. Nghiên cứu GAS vẫn cần được hoàn thành để đánh giá thước đo kết quả WPPSI-III IQ chính khi trẻ 5 tuổi.42

Nghiên cứu PANDA là một nghiên cứu thuần tập quan sát kết hợp giữa anh chị em với nhau nhằm kiểm tra xem liệu một lần tiếp xúc với thuốc mê ở trẻ em khỏe mạnh dưới 3 tuổi có liên quan đến việc tăng nguy cơ suy giảm chức năng nhận thức toàn cầu (IQ) như là kết quả chính và nhận thức thần kinh theo miền bất thường không chức năng và hành vi như là kết quả phụ ở lứa tuổi từ 8 đến 15 tuổi. Trẻ bị phơi nhiễm (n = 105) đã được gây mê toàn thân một lần trước 3 tuổi để phẫu thuật thoát vị bẹn tự chọn và có tuổi thai từ 36 tuần trở lên khi sinh. Thời gian gây mê trung bình ở nhóm phơi nhiễm là 84 phút, với 17 trẻ tiếp xúc hơn 2 giờ. Chín mươi phần trăm trẻ em bị phơi nhiễm là con trai. Nhóm thuần tập không phơi nhiễm (n = 105) là anh chị em có họ hàng gần về mặt sinh học nhất (trong vòng 3 năm) với đứa trẻ được phơi nhiễm, cũng đủ 36 tuần tuổi thai trở lên khi sinh nhưng không tiếp xúc với thuốc mê trước 3 năm. Nghiên cứu cho thấy điểm IQ trung bình không khác biệt đáng kể giữa anh chị em được phơi sáng và không phơi sáng, với cả hai nhóm đều có điểm số cao hơn mức trung bình một chút. Không có sự khác biệt đáng kể về điểm số trung bình trong bất kỳ bài đánh giá phụ nào, mặc dù trẻ em tiếp xúc có nhiều khả năng có điểm số “nội tâm” bất thường trong Danh sách kiểm tra hành vi của trẻ em cao hơn đáng kể. Đây có thể là một phát hiện cơ hội, vì các phân tích không điều chỉnh cho nhiều điểm cuối. Không có sự khác biệt đáng kể về điểm số trung bình trong bất kỳ bài đánh giá phụ nào, mặc dù trẻ em tiếp xúc có nhiều khả năng có điểm số “nội tâm” bất thường trong Danh sách kiểm tra hành vi của trẻ em cao hơn đáng kể. Đây có thể là một phát hiện cơ hội, vì các phân tích không điều chỉnh cho nhiều điểm cuối. Không có sự khác biệt đáng kể về điểm số trung bình trong bất kỳ bài đánh giá phụ nào, mặc dù trẻ em tiếp xúc có nhiều khả năng có điểm số “nội tâm” bất thường trong Danh sách kiểm tra hành vi của trẻ em cao hơn đáng kể. Đây có thể là một phát hiện cơ hội, vì các phân tích không điều chỉnh cho nhiều điểm cuối.43

Nghiên cứu PANDA đã giải quyết nhiều hạn chế của các nghiên cứu dịch tễ học trước đó. Tuy nhiên, như đã thiết kế, nghiên cứu không thể đánh giá tác động của việc tiếp xúc với thuốc mê kéo dài hoặc lặp lại, hoặc các tác động có thể xảy ra ở các phân nhóm dễ bị tổn thương hơn (ví dụ, trẻ em kém khỏe mạnh). Nghiên cứu cũng có thể không đủ cơ sở để đánh giá sự khác biệt có ý nghĩa trong tất cả các kết quả phụ hoặc để phân tích kiểm tra tuổi phơi nhiễm, thời gian phơi nhiễm hoặc sự khác biệt về giới tính.

Nghiên cứu của PANDA, cùng với những phát hiện thử nghiệm GAS sơ bộ, cung cấp một số bằng chứng lâm sàng cho thấy một lần tiếp xúc sớm với thuốc gây mê toàn thân tương đối ngắn ở trẻ em khỏe mạnh nói chung không có khả năng gây ra những khiếm khuyết có thể phát hiện được trên lâm sàng về chức năng nhận thức toàn cầu hoặc rối loạn hành vi nghiêm trọng. Những phát hiện này phù hợp với dữ liệu động vật, chưa dự đoán nguy cơ gia tăng khi tiếp xúc với thuốc mê dưới 3 giờ. Tuy nhiên, thử nghiệm GAS vẫn chưa hoàn thành và cần có thêm nghiên cứu chất lượng cao để điều tra tác động của việc tiếp xúc với thuốc mê nhiều lần và kéo dài ở trẻ em, bao gồm cả những nhóm dân số dễ bị tổn thương. Nghiên cứu cũng cần thiết để khám phá các tác động hành vi tinh vi có thể xảy ra, độ tuổi dễ bị phơi nhiễm, sự khác biệt về giới tính tiềm ẩn.

Người giới thiệu

1. Brambrink AM, Back SA, Riddle A, Gong X, Moravec MD, Dissen GA, et al. Quá trình apoptosis do isoflurane gây ra của tế bào oligodendrocytes trong não linh trưởng sơ sinh. Ann Neurol 2012; 72: 525-35.
2. Brambrink AM, Evers AS, Avidan MS, Farber NB, Smith DJ, Martin LD, et al. Nhiễm trùng thần kinh do ketamine trong não khỉ rhesus sơ sinh và trẻ sơ sinh. Thuốc gây mê 2012; 116: 372-84.
3. Briner A, De Roo M, Dayer A, Muller D, Habre W, Vutskits L. Thuốc gây mê bay hơi làm tăng nhanh chóng mật độ gai đuôi gai ở vỏ não trung gian trước trán của chuột trong quá trình hình thành khớp thần kinh. Thuốc gây mê 2010; 112: 546-56.
4. Briner A, Nikonenko I, De Roo M, Dayer A, Muller D, Vutskits L. Tác động dai dẳng phụ thuộc vào giai đoạn phát triển của thuốc mê propofol lên các gai đuôi gai ở vỏ não trung gian trước trán của chuột. Thuốc gây mê 2011; 115: 282-93.
5. Creeley C, Dikranian K, Dissen G, Martin L, Olney J, Brambrink A. Quá trình chết rụng do propofol của tế bào thần kinh và tế bào oligodendrocytes trong não khỉ rhesus của thai nhi và trẻ sơ sinh. Br J Anaesth 2013; 110 Bổ sung 1: i29-38.
6. Creeley CE, Dikranian KT, Dissen GA, Back SA, Olney JW, Brambrink AM. Quá trình chết rụng tế bào thần kinh và tế bào oligodendrone do Isoflurane gây ra trong não khỉ rhesus của thai nhi. Thuốc gây mê 2014; 120: 626-38.
7. De Roo M, Klauser P, Briner A, Nikonenko I, Mendez P, Dayer A, et al. Thuốc mê thúc đẩy nhanh chóng quá trình hình thành khớp thần kinh trong giai đoạn phát triển quan trọng của não bộ. PLoS One 2009; 4: e7043
8. Haberny KA, Paule MG, Scallet AC, Sistare FD, Lester DS, Hanig JP, et al. Ontogeny của hệ thống thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) và tính nhạy cảm với chất độc thần kinh. Khoa học viễn tưởng Toxicol 2002, 68: 9-17.
9. Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, Bittigau P, Vöckler J, Dikranian K, et al. Phong tỏa các thụ thể NMDA và thoái hóa thần kinh apoptotic trong não đang phát triển. Khoa học 1999, 283: 70-4.
10. Jevtovic-Todorovic V, Hartman RE, Izumi Y, Benshoff ND, Dikranian K, Zorumski CF, et al. Việc tiếp xúc sớm với các chất gây mê thông thường gây ra sự thoái hóa thần kinh lan rộng trong não chuột đang phát triển và tình trạng suy giảm khả năng học tập dai dẳng. J Neurosci 2003; 23: 876-82.
11. Paule MG, Li M, Allen RR, Liu F, Zou X, Hotchkiss C, et al. Gây mê ketamine trong tuần đầu tiên sau sinh có thể gây ra tình trạng suy giảm nhận thức kéo dài ở khỉ vội vàng. Thuốc độc thần kinh Teratol 2011; 33: 220-30.
12. Scallet AC, Schmued LC, Slikker W Jr, Grunberg N, Faustino PJ, Davis H, et al. Độc tính thần kinh phát triển của ketamine: xác nhận hình thái, các thông số tiếp xúc và ghi nhãn nhiều huỳnh quang của tế bào thần kinh apoptotic. Toxicol khoa học 2004; 81: 364-70.
13. Slikker W Jr, Zou X, Hotchkiss CE, Divine RL, Sadovova N, Twaddle NC, et al. Sự chết tế bào thần kinh do ketamine ở khỉ rhesus chu sinh. Toxicol khoa học 2007; 98: 145-58.
14. Stefovska VG, Uckermann O, Czuczwar M, Smitka M, Czuczwar P, Kis J, et al. Thuốc an thần và chống co giật ức chế sự hình thành thần kinh sau khi sinh. Ann Neurol 2008; 64: 434-45.
15. Stratmann G, Sall JW, May LD, Bell JS, Magnusson KR, Rau V, et al. Isoflurane ảnh hưởng khác biệt đến sự hình thành thần kinh và chức năng nhận thức thần kinh lâu dài ở chuột 60 ngày tuổi và 7 ngày tuổi. Thuốc gây mê 2009; 110: 834-48.
16. Wagner M, Ryu YK, Smith SC, Patel P, Mintz CD. Nhận xét: tác dụng của thuốc mê đối với sự hình thành mạch não. J Neurosurg Anesthesiol 2014; 26: 358-62.
17. Zhu C, Gao J, Karlsson N, Li Q, Zhang Y, Huang Z, et al. Isoflurane gây mê gây suy giảm trí nhớ dai dẳng, tiến triển, gây mất tế bào gốc thần kinh và giảm hình thành thần kinh ở loài gặm nhấm trẻ, nhưng không trưởng thành,. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30: 1017-30.
18. Zou X, Liu F, Zhang X, Patterson TA, Callicott R, Liu S, et al. Tổn thương tế bào thần kinh do hít phải thuốc mê ở khỉ rhesus đang phát triển. Thuốc độc thần kinh Teratol 2011; 33: 592-7.
19. Zou X, Patterson TA, Divine RL, Sadovova N, Zhang X, Hanig JP, et al. Tiếp xúc kéo dài với ketamine làm tăng thoái hóa thần kinh trong não khỉ đang phát triển. Int J Dev Neurosci 2009; 27: 727-31.
20. Bartels M, Althoff RR, Boomsma DI. Gây mê và hoạt động nhận thức ở trẻ em: không có bằng chứng cho mối quan hệ nhân quả.Twin Res Hum Genet 2009; 12: 246-53.
21. Bong CL, Allen JC, Kim JT. Ảnh hưởng của việc tiếp xúc với thuốc gây mê ở trẻ sơ sinh đối với kết quả học tập ở tuổi 12. Anesth Analg 2013; 117: 1419-28.
22. Elsinga RM, Roze E, Van Braeckel KN, Hulscher JB, Bos AF. Kết quả về vận động và nhận thức ở tuổi đi học của trẻ em bị tắc ruột được điều trị bằng phẫu thuật trong giai đoạn sơ sinh. Đầu Hum Dev 2013; 89: 181-5.
23. Fan Q, Cai Y, Chen K, Li W. Nghiên cứu tiên lượng về gây mê toàn thân dựa trên sevoflurane trên chức năng nhận thức ở trẻ em. J Anesth 2013; 27: 493-9.
24. Filan PM, Hunt RW, Anderson PJ, Doyle LW, Inder TE. Kết quả thần kinh ở trẻ sinh non được phẫu thuật. J Pediatr 2012; 160: 409-14.
25. Hansen TG, Pedersen JK, Henneberg SW, Pedersen DA, Murray JC, Morton NS, et al. Kết quả học tập ở tuổi vị thành niên sau khi sửa chữa thoát vị bẹn ở giai đoạn sơ sinh: một nghiên cứu thuần tập trên toàn quốc. Thuốc gây mê 2011; 114: 1076-85.
26. Hansen TG, Pedersen JK, Henneberg SW, Morton NS, Christensen K. Paediatr Anaesth 2013; 23: 883-90.
27. Ko WR, Liaw YP, Huang JY, Zhao DH, Chang HC, Ko PC, et al. Tiếp xúc với thuốc gây mê trong giai đoạn đầu đời và nguy cơ phát triển rối loạn tăng động giảm chú ý / tăng động: một nghiên cứu thuần tập đối sánh hồi cứu trên toàn quốc. Paediatr Anaesth 2014; 24: 741-8.
28. Kalkman CJ, Peelen L, Moons KG, Veenhuizen M, Bruens M, Sinnema G, et al. Hành vi và sự phát triển ở trẻ em và lứa tuổi tại thời điểm tiếp xúc với thuốc gây mê đầu tiên. Thuốc gây mê 2009; 110: 805-12.
29. Yang HK, Chungh DS, Hwang JM. Ảnh hưởng của gây mê toàn thân và phẫu thuật lác trên khả năng trí tuệ của trẻ em: một nghiên cứu thử nghiệm. Am J Ophthalmol 2012; 153: 609-13.
30. Block RI, Thomas JJ, Bayman EO, Choi JY, Kimble KK, Todd MM. Gây mê và phẫu thuật trong thời kỳ sơ sinh có liên quan đến kết quả học tập bị thay đổi trong thời thơ ấu không? Thuốc gây mê 2012; 117: 494-503.
31. DiMaggio C, Sun LS, Kakavouli A, Byrne MW, Li G. Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu về mối liên quan của gây mê và phẫu thuật sửa chữa thoát vị với các rối loạn hành vi và phát triển ở trẻ nhỏ. J Neurosurg Anesthesiol 2009; 21: 286-91.
32. DiMaggio C, Sun LS, Li G. Thời thơ ấu tiếp xúc với thuốc gây mê và nguy cơ rối loạn phát triển và hành vi trong một đoàn hệ sinh anh chị em. Anesth Analg 2011; 113: 1143-51.
33. Flick RP, Katusic SK, Colligan RC, Wilder RT, Voigt RG, Olson MD, et al. Kết quả nhận thức và hành vi sau khi tiếp xúc sớm với thuốc mê và phẫu thuật. Nhi khoa 2011; 128: e1053-61.
34. Ing C, DiMaggio C, Whitehouse A, Hegarty MK, Brady J, von Ungern-Sternberg BS, et al. Sự khác biệt lâu dài về ngôn ngữ và chức năng nhận thức sau thời thơ ấu tiếp xúc với thuốc gây mê. Nhi khoa 2012; 130: e476-85.
35. Ing CH, DiMaggio CJ, Malacova E, Whitehouse AJ, Hegarty MK, Feng T, và cộng sự. Phân tích so sánh các biện pháp kết quả được sử dụng để kiểm tra các tác động phát triển thần kinh của việc tiếp xúc với thuốc gây mê ở thời thơ ấu. Thuốc gây mê 2014; 120: 1319-32.
36. Morriss FH Jr, Saha S, Bell EF, Colaizy TT, Stoll BJ, Hintz SR, et al. Kết quả phẫu thuật và phát triển thần kinh của trẻ sơ sinh nhẹ cân. JAMA Pediatr 2014; 168: 746-54.
37. Naumann HL, Haberkern CM, Pietila KE, Birgfeld CB, Starr JR, Kapp-Simon KA, et al. Thời gian tiếp xúc với phẫu thuật vòm sọ: mối liên quan với sự phát triển thần kinh ở trẻ em mắc bệnh u sọ não một đường khâu. Nhi Anaesth 2012; 22: 1053-61.
38. Sprung J, Flick RP, Katusic SK, Colligan RC, Barbaresi WJ, Bojanić K, et al. Rối loạn tăng động giảm chú ý sau khi tiếp xúc sớm với các thủ thuật cần gây mê toàn thân. Mayo Clin Proc 2012; 87: 120-9.
39. Walker K, Halliday R, Holland AJ, Karskens C, Badawi N. Kết quả phát triển sớm của trẻ bị hẹp môn vị phì đại ở trẻ sơ sinh. J Nhi khoa 2010; 45: 2369-72.
40. Walker K, Badawi N, Halliday R, Stewart J, Sholler GF, Winlaw DS, et al. Kết quả phát triển sớm sau phẫu thuật tim và tim ở trẻ đủ tháng: một nghiên cứu dựa trên dân số. J Nhi 2012; 161: 748-752.
41. Wilder RT, Flick RP, Sprung J, Katusic SK, Barbaresi WJ, Mickelson C, et al. Tiếp xúc sớm với thuốc gây mê và khuyết tật học tập trong nhóm thuần tập sinh dựa trên dân số. Thuốc gây mê 2009; 110: 796-804.
42. Davidson AJ, Disma N, de Graaff JC, Withington DE, Dorris L, Bell G, et al. Kết quả phát triển thần kinh ở trẻ 2 tuổi sau khi gây mê toàn thân và gây mê vùng tỉnh ở trẻ sơ sinh (GAS): một thử nghiệm quốc tế đa trung tâm, có đối chứng ngẫu nhiên. Lancet 2016; 387: 239-50.
43. Sun LS, Li G, Miller TL, Salorio C, Byrne MW, Bellinger DC, et al. Mối liên quan giữa một lần tiếp xúc với thuốc mê trước 36 tháng tuổi và kết quả nhận thức thần kinh trong thời thơ ấu sau này. JAMA 2016; 315: 2312-20.