ruyền thông về An toàn Thuốc của FDA: Bản cập nhật Đánh giá An toàn về các báo cáo về U tế bào T gan ở thanh thiếu niên và thanh niên dùng thuốc chẹn yếu tố hoại tử khối u (TNF), azathioprine và / hoặc mercaptopurine

 Thông báo An toàn

[04-14-2011] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) thông báo với công chúng rằng họ tiếp tục nhận được báo cáo về một bệnh ung thư tế bào bạch cầu hiếm gặp (được gọi là Hepatosplenic T-Cell Lymphoma hoặc HSTCL), chủ yếu ở thanh thiếu niên và thanh niên đang được điều trị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng bằng các loại thuốc được gọi là thuốc chẹn yếu tố hoại tử khối u (TNF), cũng như với azathioprine và / hoặc mercaptopurine.

Bệnh Crohn và viêm loét đại tràng gây viêm hệ tiêu hóa. Các triệu chứng thường gặp là đau bụng, chuột rút và tiêu chảy. Chảy máu trực tràng, sụt cân, đau khớp, các vấn đề về da và sốt cũng có thể xảy ra. Trẻ mắc bệnh có thể gặp vấn đề về tăng trưởng, tắc nghẽn đường ruột và suy dinh dưỡng. 1

Sự thật về TNF Blockers, Azathioprine và Mercaptopurine

Thuốc chẹn TNF ngăn chặn hệ thống miễn dịch bằng cách ngăn chặn hoạt động của TNF, một chất trong cơ thể có thể gây viêm và dẫn đến các bệnh về hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vảy nến và vảy nến thể mảng. Các loại thuốc trong nhóm này bao gồm Remicade (infliximab), Enbrel (etanercept), Humira (adalimumab), Cimzia (certolizumab pegol) và Simponi (golimumab). Azathioprine (còn được gọi là Imuran) và mercaptopurine (được gọi là Purinethol) cũng ngăn chặn hệ thống miễn dịch. Chúng thường được sử dụng như một phần của phác đồ kết hợp hoặc được sử dụng một mình để điều trị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, mặc dù chúng không được chấp thuận cho những mục đích sử dụng đó. Azathioprine được phê duyệt để ngăn ngừa thải ghép sau khi ghép thận và giảm các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh viêm khớp dạng thấp. Mercaptopurine được chấp thuận để điều trị bệnh bạch cầu cấp tính.

HSTCL là một bệnh ung thư tích cực (phát triển nhanh) và thường gây tử vong. Phần lớn các trường hợp được báo cáo là ở bệnh nhân đang điều trị bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng, nhưng cũng bao gồm một bệnh nhân đang điều trị bệnh vẩy nến và hai bệnh nhân đang điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. FDA hiện đang cập nhật số lượng các trường hợp HSTCL được báo cáo.

Mặc dù hầu hết các trường hợp HSTCL được báo cáo xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp của các loại thuốc được biết là ức chế hệ thống miễn dịch, bao gồm thuốc chẹn TNF, azathioprine và / hoặc mercaptopurine, đã có trường hợp được báo cáo ở những bệnh nhân chỉ dùng azathioprine hoặc mercaptopurine.

FDA cho rằng nên cân nhắc kỹ các rủi ro và lợi ích của việc sử dụng thuốc chẹn TNF, azathioprine và / hoặc mercaptopurine khi kê đơn các loại thuốc này cho trẻ em và thanh niên, đặc biệt là để điều trị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng. Bệnh nhân nên tiếp tục nói chuyện với Chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ về nguy cơ tiềm ẩn của HSTCL khi sử dụng các loại thuốc này để đưa ra quyết định tốt nhất về việc điều trị y tế của họ.

FDA trước đây đã thông báo về việc tăng nguy cơ ung thư hạch và các bệnh ung thư khác liên quan đến việc sử dụng thuốc chẹn TNF ở trẻ em và thanh thiếu niên vào tháng 6 năm 2008 và vào tháng 8 năm 2009 khi các cảnh báo được thêm vào nhãn thuốc chẹn TNF.

Nhãn sản phẩm cho Remicade (infliximab) và Humira (adalimumab) đã được cập nhật và nhãn sản phẩm cho azathioprine và mercaptopurine đang được cập nhật để bao gồm các cảnh báo về HSTCL đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng các sản phẩm này.

FDA sẽ tiếp tục thông báo cho công chúng bất kỳ thông tin an toàn mới nào khi có sẵn.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

• Lưu ý rằng dùng thuốc chẹn TNF, azathioprine và / hoặc mercaptopurine có thể làm tăng nguy cơ HSTCL.
• Xem lại Hướng dẫn Thuốc đi kèm với đơn thuốc cho thuốc chẹn TNF.
• Đừng ngừng dùng thuốc chẹn TNF, azathioprine, và / hoặc mercaptopurine mà không nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Thảo luận bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về những loại thuốc này với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào bạn gặp phải cho chương trình FDA MedWatch bằng cách sử dụng thông tin trong hộp “Liên hệ với chúng tôi” ở cuối trang.

 

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe
• Thảo luận với bệnh nhân và người chăm sóc về nguy cơ gia tăng phát triển HSTCL, đặc biệt là ở thanh thiếu niên và thanh niên, có tính đến rủi ro / lợi ích của thuốc chẹn TNF, azathioprine và / hoặc mercaptopurine, và các liệu pháp ức chế miễn dịch khác.
• Giáo dục bệnh nhân và người chăm sóc về các dấu hiệu và triệu chứng của khối u ác tính như HSTCL để họ biết và có thể tìm cách đánh giá và điều trị bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào. Chúng có thể bao gồm lách to, gan to, đau bụng, sốt dai dẳng, đổ mồ hôi ban đêm và giảm cân.
• Theo dõi sự xuất hiện của khối u ác tính khi bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc chẹn TNF, azathioprine, và / hoặc mercaptopurine.
• Biết rằng những người bị viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vảy nến và vảy nến thể mảng có thể dễ bị ung thư hạch bạch huyết hơn dân số Hoa Kỳ nói chung. Do đó, có thể khó đo lường nguy cơ gia tăng của thuốc chẹn TNF, azathioprine và / hoặc mercaptopurine.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến thuốc chẹn TNF, azathioprine và / hoặc mercaptopurine cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp “Liên hệ với chúng tôi” ở cuối trang.

 

Tóm tắt dữ liệu
FDA đang cập nhật cho công chúng về số lượng các trường hợp được báo cáo về U tế bào T tế bào gan (HSTCL). Từ khi bắt đầu tiếp thị thuốc chặn TNF đến ngày 31 tháng 12 năm 2010, các trường hợp HSTCL sau đã được xác định trong cơ sở dữ liệu của Hệ thống báo cáo sự kiện bất lợi (AERS) (loại bỏ trùng lặp), tài liệu và Mạng lưới những người sống sót sau ung thư HSTCL liên quan đến các trường hợp sau tác nhân (loại trừ lẫn nhau): Infliximab (20), etanercept (1), adalimumab (2), infliximab / adalimumab (5), certolizumab (0), golimumab (0), azathioprine (12) và mercaptopurine (3). Đáng chú ý, trong 20 trường hợp được xác định có sử dụng infliximab, 18 trong số bệnh nhân cũng đang sử dụng đồng thời mercaptopurine hoặc azathioprine (đối với hai bệnh nhân còn lại, việc sử dụng thuốc đồng thời không được báo cáo). Trong số 5 trường hợp được xác định có sử dụng infliximab / adalimumab, 4 bệnh nhân đang sử dụng đồng thời mercaptopurine hoặc azathioprine (đối với bệnh nhân còn lại, việc sử dụng thuốc đồng thời không được báo cáo). Một số trường hợp chưa thu được tiền sử bệnh án đầy đủ để loại trừ tiền sử tiếp xúc với yếu tố gây nhiễu / đồng yếu tố tiềm ẩn. Nhìn thấyBảng 1 cho danh sách các trường hợp tích lũy liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch đã chọn được báo cáo tính đến ngày 31 tháng 12 năm 2010.

Do nguy cơ gia tăng tiềm ẩn đối với các bệnh ung thư, bao gồm cả HSTCL, nên cân nhắc kỹ nguy cơ và lợi ích của việc sử dụng các sản phẩm chẹn TNF, azathioprine và / hoặc mercaptopurine khi kê đơn các loại thuốc này, đặc biệt là ở thanh thiếu niên và thanh niên.

Người giới thiệu

1. Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ. Viện Y tế Quốc gia. Chủ đề sức khỏe Bệnh Crohn. Có tại http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/crohnsdisease.html Truy cập ngày 1 tháng 3 năm 2011.  

 

---

 

BẢNG 1 . Các trường hợp tích lũy của HSTCL liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch đã chọn † Được báo cáo cho Hệ thống báo cáo sự kiện bất lợi, Tài liệu đã xuất bản và Mạng lưới người sống sót sau ung thư HSTCL kể từ ngày 31 tháng 12 năm 2010

Sản phẩm Chỉ định sử dụng Tình dục Tuổi bệnh nhân tính theo năm Thời gian sử dụng Đại lý đồng thời Kết quả Infliximab § N = 20 CD (17), UC (3) M (17) 1, 2, 3, 4 F (3) 5 Trung vị = 30, Phạm vi = 12 đến 74 Phạm vi: 1 liều để sử dụng không liên tục trong 7-8 năm (liều lượng không được chỉ định) (19), không được nêu rõ (1) 18 (azathioprine hoặc mercaptopurine) * Tử thần (17) Infliximab / ada-limumab § N = 5 CD (4), UC (1), M (5) 6, 7, 8 Trung vị = 29 Phạm vi = 21 đến 58 Infliximab : Phạm vi: 2 liều đến 6 tuổi (liều lượng không được chỉ định) (5) Phạm vi Adalimumab : 3 liều đến 13 liều (n = 5) 4 (azathioprine hoặc mercaptopurine; 1 trong số 6 bệnh nhân cũng nhận được 3 liều natalizumab)   Tử thần (4) Etanercept § N = 1 Tái bút [9] Không được nêu Không được nêu Không được nêu Methotrexat, cyclosporin Không được nêu Adalimumab § N = 2 RA F (1), M (1) 61, 70 1 năm, 4,5 tháng 2 (steroid [1], methotrexate [1]) Cái chết (1) Certolizumab N = 0 N / A N / A N / A N / A N / A N / A Golimumab N = 0 N / A N / A N / A N / A N / A N / A Azathioprine # § N = 12 Viêm gan / UC (1) 10 CD (6) 11, 12, 13, 14, 15, 20 UC (5) 16, 17, 18 M (8) F (1) Unk (3)   Trung vị = 21 Phạm vi = 15 đến 45 (n = 10) 4-6 tuổi đến 17 tuổi (12) Steroid (4), mesalamine (1), không có rpt (7) Tử thần (10) Mercapto-purine # § N = 3 CD (3) 19, 20 M (3) Trung bình = 24 Phạm vi = 18 đến 33 (n = 3) 3 đến 8 năm (3) Không có rpt (3) Tử thần (3)

  

CD = bệnh Crohn, UC = viêm loét đại tràng, PS = bệnh vẩy nến, RA = viêm khớp dạng thấp, N / A = không áp dụng, Unk = không xác định, Không có rpt = không có báo cáo
† Thuốc ức chế miễn dịch được chọn bao gồm những loại sau: infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab, azathioprine và mercaptopurine.
§ Các trường hợp được báo cáo từ các nguồn nước ngoài như sau: infliximab (6), infliximab / adalimumab (3), etanercept (1), adalimumab (1), azathioprine (8), và mercaptopurine (1).
* Ngoài ra, việc sử dụng đồng thời steroid đã được báo cáo cho mười bệnh nhân.
# Các trường hợp loại trừ lẫn nhau; dựa trên danh sách thuốc được cung cấp trong các báo cáo trường hợp, những bệnh nhân này không được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch đồng thời hoặc tuần tự.
 

1 Zeidan A, Sham R, Shapiro J, et al. U lympho tế bào T ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn được điều trị bằng infliximab. Leuk Lymph 2007: 48 (7): 1410-3.
2 Wijeratne R, Teller T, Sekhon H, et al. U lympho tế bào T ở gan sau khi tiếp xúc với infliximab ở một bệnh nhân bị viêm loét đại tràng. Viêm ruột 2009; 5 (S2): S11.
3 Drini M, Prichard PJ, Brown GJE, et al. U lympho tế bào T ở gan sau khi điều trị bằng infliximab cho bệnh Crohn. Med J Austral năm 2008; 189 (8): 464-5.
4Kotlyar D, Blonski W, Porter DL và cộng sự. U lympho tế bào T ở gan (HSTCL) và bệnh viêm ruột (IBD): Một biến chứng hiếm gặp sau khi tiếp xúc với thiopurine lâu dài: Báo cáo trường hợp và tổng quan hệ thống của y văn. Khoa tiêu hóa 2009; 36 (1): S1133.
5 Thayu M, Markowitz JE, Mamula P, et al. U lympho tế bào T ở gan ở bệnh nhân vị thành niên sau liệu pháp điều hòa miễn dịch và sinh học cho bệnh Crohn. J Nhi khoa Gastroenterol 2005; 40 (2): 220-2.
6 Gumbs AA, Zain J, O'Connor OA. Tầm quan trọng của việc cắt lách sớm ở bệnh nhân u lympho tế bào T gan lách và giảm tiểu cầu nặng. Ann phẫu thuật Oncol năm 2009; 16 (7): 2014-7.
7Bernheim O, Scherl E, Bosworth B, và cộng sự. U lympho tế bào T ở gan sau khi điều trị theo trình tự infliximab, adalimumab và natalizumab cho Bệnh Crohn. Tóm tắt # P1146 tại cuộc họp lần thứ 74 của Trường Cao đẳng Tiêu hóa Hoa Kỳ.
8 Beigel F, Jurgens M, Tiliack C, và cộng sự. U lympho tế bào T ở gan ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 6: 443-6.
9 Grimpen F, Yeung D, Joseph J, et al. U lympho tế bào T ở gan, chất ức chế miễn dịch và sinh phẩm: Những rủi ro là gì? J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: A311.
10Bệnh ung thư hạch bạch huyết tế bào T Rosh J. ở thanh thiếu niên khi điều trị đơn trị liệu azathioprine cho bệnh viêm loét đại tràng và viêm gan tự miễn (tóm tắt). Hội nghị thường niên năm 2006 của Hiệp hội Tiêu hóa, Gan mật và Dinh dưỡng Nhi khoa Bắc Mỹ (NSAPGHAN).
11 Navarro JT, Ribera JM, Mate JL, et al. U lympho T-gamma delta gan mật ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn được điều trị bằng azathioprine. Leuk Lymphoma 2003; 44: 531-3.
12 Mittal C, Milner BJ, Johnston PW, et al. Một trường hợp u lympho tế bào T gamma-delta gan mật có đáp ứng thoáng qua với Gludarabine và Alemtuzumab. Eur J Haematol năm 2006; 76: 531-4.
13Lemann M, el La Valussiere G, Bouhnik Y, et al. Cyclosporine tiêm tĩnh mạch điều trị các cơn khó chịu của bệnh Crohn (CD): Theo dõi bệnh nhân lâu dài (tóm tắt). Khoa tiêu hóa 1998; 114 (4): A 1020.
14 Humphreys MR, Cino M, Quirt I, et al. Sự sống sót lâu dài ở hai bệnh nhân bị u lympho tế bào T gan lách được điều trị bằng interferon-alpha. Leuk Lymph 2008; Bài báo đầu tiên, trang 1-4.
15 Mạng lưới những người sống sót sau ung thư HSTCL, csn.cancer.org/node/136135, được truy cập vào ngày 25 tháng 6 năm 2010 (tìm kiếm xác định 2 bệnh nhân được điều trị UC và 1 bệnh nhân được điều trị CD; lưu ý rằng những trường hợp này chưa được xác minh bởi chuyên gia chăm sóc sức khỏe ).
16Keller KM, Magdefrau C, Bohl J, và cộng sự. U lympho tế bào T trong gan ở một cậu bé 15 tuổi bị viêm loét đại tràng được điều trị bằng azathioprine trong 9 năm. J Nhi khoa Gastroenterol Nutr; 44 (6): PG6-12 trừu tượng.
17 Vega F, Medeiros LJ, Gaulard P. Hepatosplenic và các u lympho tế bào T khác. Am J Clin Pathol 2007; 127: 869-80.
18 Moran G, Dillon J, Green J. Crohn, bệnh u lympho tế bào T ở gan và không có liệu pháp sinh học: Có phải chúng ta trồng nhầm cây? Inflam Bowel Dis 2008 ngày 9 tháng 12 [Tập trước khi in].
19 Ochenrider MG, Patterson DJ, Aboulafia DM. U lympho tế bào T trong gan ở một thanh niên mắc bệnh Crohn: Báo cáo trường hợp và tổng quan tài liệu. Clin Lymphoma U tủy sống 20100; 10 (2): 144-8.
20Fowler S, Beyak M, Depew WT, et al. U lympho tế bào T ở gan trong bệnh Crohn. Rủi ro nằm ở đâu? Khoa tiêu hóa 2010; 138 (5): Phần 1 tr. 675.