Thông báo về An toàn Thuốc của FDA: Nhịp tim bất thường liên quan đến việc sử dụng Anzemet (dolasetron mesylate)

 Thông báo An toàn

[12-17-2010] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) thông báo cho bệnh nhân và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe rằng dạng tiêm Anzemet (dolasetron mesylate) không còn được sử dụng để ngăn ngừa buồn nôn và nôn liên quan đến hóa trị ung thư (CINV) trong bệnh nhân trẻ em và người lớn. Dữ liệu mới chứng minh rằng tiêm Anzemet có thể làm tăng nguy cơ phát triển nhịp tim bất thường (xoắn đỉnh), trong một số trường hợp có thể gây tử vong [Xem Tóm tắt dữ liệu ]. Những bệnh nhân có nguy cơ đặc biệt là những người có bệnh tim tiềm ẩn hoặc những người có vấn đề về nhịp tim hoặc nhịp tim. Anzemet gây ra sự kéo dài phụ thuộc vào liều lượng trong khoảng QT, PR và QRS trên điện tâm đồ (ECG).

Chống chỉ định chống lại việc sử dụng này (CINV) đang được thêm vào nhãn sản phẩm cho thuốc tiêm Anzemet . Tiêm anzemet vẫn có thể được sử dụng để phòng ngừa và điều trị buồn nôn và nôn sau phẫu thuật (PONV) vì liều thấp hơn được sử dụng cho PONV ít có khả năng ảnh hưởng đến hoạt động điện của tim và dẫn đến nhịp tim bất thường. 

Viên nén Anzemet vẫn có thể được sử dụng để ngăn ngừa CINV vì nguy cơ phát triển nhịp tim bất thường với dạng uống của thuốc này ít hơn so với dạng tiêm. Tuy nhiên, một cảnh báo mạnh mẽ hơn về nguy cơ tiềm ẩn này đang được thêm vào phần Cảnh báo và Thận trọng của nhãn máy tính bảng Anzemet. Viên nén Anzemet vẫn có thể được sử dụng để phòng ngừa PONV. 

Buồn nôn và nôn là những tác dụng phụ thường gặp của hóa trị và gây mê toàn thân được sử dụng trong phẫu thuật. 
 

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân 

• Đừng ngừng dùng Anzemet mà không nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Thảo luận bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về Anzemet với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Tìm kiếm sự chăm sóc ngay lập tức nếu bạn cảm thấy nhịp tim hoặc nhịp bất thường, hoặc các triệu chứng như tim đập nhanh, khó thở, chóng mặt hoặc ngất xỉu trong khi dùng Anzemet.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào bạn gặp phải cho chương trình FDA MedWatch bằng cách sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với chúng tôi" ở cuối trang. 
   

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Torsade de pointes, một nhịp tim bất thường, đã được báo cáo ở một số bệnh nhân được tiêm Anzemet.
• Anzemet không nên được sử dụng cho những bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh.
• Hạ kali máu và hạ kali máu nên được điều chỉnh trước khi dùng Anzemet. Các chất điện giải này cần được theo dõi sau khi dùng theo chỉ định trên lâm sàng.
• Sử dụng theo dõi điện tâm đồ (ECG) ở bệnh nhân suy tim sung huyết, bệnh nhân nhịp tim chậm, bệnh nhân có bệnh tim tiềm ẩn, người cao tuổi và bệnh nhân suy thận đang dùng Anzemet.
• Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận, bệnh nhân suy gan hoặc người cao tuổi.
• Anzemet cũng gây kéo dài PR và QRS phụ thuộc vào liều. Nên tránh dùng các loại thuốc có tác dụng kéo dài khoảng PR (như verapamil) hoặc khoảng QRS (như flecainide hoặc quinidine) ở những bệnh nhân đang dùng Anzemet.
• Khuyên bệnh nhân liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe ngay lập tức nếu họ gặp các dấu hiệu và triệu chứng của nhịp tim hoặc nhịp bất thường trong khi dùng Anzemet.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến Anzemet cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với chúng tôi" ở cuối trang. 
   

Tóm tắt dữ liệu

FDA trước đây đã lưu ý những lo ngại về an toàn tim mạch, điều này cho thấy Anzemet có thể gây kéo dài QT, có thể dẫn đến nhịp tim nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong được gọi là xoắn đỉnh. Các phiên bản trước của nhãn Anzemet bao gồm cảnh báo về sự thay đổi khoảng ECG (PR, QT, kéo dài JT và mở rộng QRS), đề phòng sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có hoặc có thể bị kéo dài khoảng thời gian dẫn truyền tim (đặc biệt là QT), và được liệt kê sự kiện tim mạch trong phần "Sự kiện có hại" trên nhãn thuốc. Tuy nhiên, các hạn chế của dữ liệu trước đó không xác định rõ mức độ mà Anzemet có thể gây ra kéo dài QT.

FDA khuyến nghị rằng nhà tài trợ thuốc tiến hành một nghiên cứu QT kỹ lưỡng ở người lớn để xác định mức độ kéo dài. Một nghiên cứu nhi khoa không được khuyến khích do sự biến thiên rộng của nhịp tim và do đó, khoảng QTc trong dân số trẻ em.

Hiệu quả của Anzemet tiêm tĩnh mạch (IV) trên khoảng QTcF (tức là, phép đo khoảng QT được hiệu chỉnh bằng cách sử dụng công thức của Fridericia) được đánh giá trong một nghiên cứu chéo có kiểm soát ngẫu nhiên, giả dược và hoạt động (moxifloxacin 400 mg một lần mỗi ngày) ở 80 người lớn khỏe mạnh. , với 14 phép đo được thực hiện trong 24 giờ vào Ngày 4. Sự khác biệt trung bình tối đa (giới hạn tin cậy trên 95%) trong QTcF so với giả dược sau khi hiệu chỉnh cơ bản là 14,1 (16,1) và 36,6 (38,6) ms đối với 100 mg Anzemet IV và 300 mg (siêu trị liệu) liều Anzemet IV tương ứng.

Sự kéo dài của khoảng PR và QRS cũng được ghi nhận ở những đối tượng được dùng Anzemet trong cùng một nghiên cứu vào Ngày 4. Sự khác biệt trung bình tối đa (giới hạn tin cậy trên 95%) trong PR so với giả dược sau khi hiệu chỉnh cơ bản là 9,8 (11,6) ms và 33,1 ( 34,9) ms đối với liều Anzemet 100 mg IV và 300 mg Anzemet IV tương ứng. Dựa trên các phân tích phản ứng phơi nhiễm, kéo dài khoảng QT, QRS và PR dường như có liên quan đến nồng độ cao hơn của chất chuyển hóa có hoạt tính của Anzemet, hydrodolasetron.

Bệnh nhân có nguy cơ đặc biệt đối với nhịp bất thường nghiêm trọng là những người mắc bệnh tim cấu trúc cơ bản và bất thường hệ thống dẫn truyền từ trước, người cao tuổi, bệnh nhân mắc hội chứng xoang bị bệnh, bệnh nhân rung nhĩ với phản ứng thất chậm, bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc bệnh nhân dùng thuốc được cho là kéo dài khoảng PR (như verapamil) và khoảng QRS (như flecainide hoặc quinidine).

Nhìn chung, một sự kéo dài QT đáng kể đã được phát hiện trong nghiên cứu này ở người lớn. Sự kéo dài QT ở bệnh nhi được dự đoán dựa trên kiến ​​thức về dược động học của công thức tiêm Anzemet ở nhóm dân số này. Dựa trên mô hình và mô phỏng này, sự thay đổi trong QTcF cao hơn đáng kể ở những bệnh nhi được điều trị bằng Anzemet tiêm tĩnh mạch cho CINV. Trung bình khoảng QTcF dự đoán (KTC 90%) là 22,5 ms (21,1-23,9 ms) đối với liều khuyến cáo CINV (1,8 mg / kg). Sự gia tăng ít nổi bật hơn trong dân số PONV do liều kê đơn thấp hơn (0,35mg / kg) ở những bệnh nhân này. Nó được công nhận trong Hướng dẫn 1 của Hội nghị quốc tế về hài hòa (ICH) E14 rằng các loại thuốc kéo dài khoảng QT / QTc trung bình> 20 ms có khả năng bị loạn nhịp tim tăng lên đáng kể. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng Anzemet có thể tạo ra kéo dài QT phụ thuộc vào liều lượng, có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhịp điệu bất thường nghiêm trọng như xoắn đỉnh. 

Tóm lại, Anzemet có thể ảnh hưởng đến hoạt động điện của tim thông qua việc kéo dài khoảng QT, QRS và PR, có thể dẫn đến nhịp tim bất thường. Do nguy cơ kéo dài QT do tăng tiếp xúc với thuốc, tiêm Anzemetkhông còn được sử dụng để ngăn ngừa buồn nôn và nôn liên quan đến các liệu trình hóa trị ung thư gây ung thư ban đầu và lặp lại. Công dụng này đã bị xóa khỏi nhãn thuốc tiêm Anzemet, và một phần chống chỉ định đã được thêm vào cho cả trẻ em và người lớn. Các cảnh báo mạnh mẽ hơn rằng cả dạng viên nén và dạng tiêm của Anzemet có thể ảnh hưởng đến hoạt động điện của tim và gây ra nhịp tim bất thường đã được thêm vào nhãn thuốc. Có một số bệnh nhân không nên sử dụng Anzemet vì họ có nguy cơ phát triển nhịp tim bất thường cao hơn, chẳng hạn như bệnh nhân mắc hội chứng QT dài bẩm sinh. Theo dõi nhịp tim (ví dụ, điện tâm đồ) nên được sử dụng cho bệnh nhân suy tim sung huyết, bệnh nhân nhịp tim chậm, người cao tuổi và bệnh nhân suy thận. Mức độ kali và magiê nên được đánh giá và, nếu bất thường, điều chỉnh trước khi bắt đầu điều trị bằng Anzemet. Các chất điện giải này cần được theo dõi sau khi dùng theo chỉ định trên lâm sàng. Bệnh nhân có nguy cơ bị hạ kali máu hoặc hạ kali máu khi tiếp xúc với Anzemet nên được theo dõi bằng điện tâm đồ.

Tài liệu tham khảo

1. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm. (2005). Hướng dẫn cho ngành E14 Đánh giá lâm sàng về khả năng kéo dài khoảng thời gian QT / QTc và loạn nhịp đối với thuốc không chống loạn nhịp (PDF - 86KB)Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài. Rockville, MD. Truy cập ngày 16 tháng 12 năm 2010.