Thông tin liên lạc về an toàn dược phẩm của FDA: Sản phẩm chống động kinh Valproate Chống chỉ định để ngăn ngừa chứng đau nửa đầu ở phụ nữ mang thai do giảm điểm IQ ở trẻ em bị phơi nhiễm

 Thông báo An toàn

[05-06-2013]   Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đang khuyến cáo các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và phụ nữ rằng thuốc chống động kinh valproate sodium và các sản phẩm liên quan, axit valproic và divalproex sodium, chống chỉ định và không nên dùng cho phụ nữ mang thai. phụ nữ để ngăn ngừa chứng đau nửa đầu. Dựa trên thông tin từ một nghiên cứu gần đây, có bằng chứng cho thấy những loại thuốc này có thể làm giảm điểm IQ ở những đứa trẻ có mẹ dùng chúng khi mang thai. 1 Các cảnh báo mạnh mẽ hơn về việc sử dụng trong thời kỳ mang thai sẽ được thêm vào nhãn thuốc và danh mục thuốc trị đau nửa đầu khi mang thai của valproate sẽ được thay đổi từ "D" (lợi ích tiềm năng của thuốc đối với phụ nữ mang thai có thể được chấp nhận mặc dù có những rủi ro tiềm ẩn) thành "X" (rủi ro khi sử dụng ở phụ nữ mang thai cao hơn rõ ràng bất kỳ lợi ích nào có thể có của thuốc).

Liên quan đến việc sử dụng valproate ở phụ nữ mang thai bị động kinh hoặc rối loạn lưỡng cực, các sản phẩm valproate chỉ nên được kê đơn nếu các loại thuốc khác không có hiệu quả trong việc điều trị tình trạng này hoặc không được chấp nhận. Các sản phẩm Valproate sẽ vẫn nằm trong loại D dành cho thai kỳ để điều trị chứng động kinh và các cơn hưng cảm liên quan đến rối loạn lưỡng cực.

Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không mang thai, không nên dùng valproate cho bất kỳ tình trạng nào trừ khi thuốc cần thiết để quản lý tình trạng bệnh của người phụ nữ. Tất cả phụ nữ không mang thai trong độ tuổi sinh đẻ dùng sản phẩm valproate nên sử dụng biện pháp ngừa thai hiệu quả.

Các sản phẩm valproate bao gồm: valproate sodium (Depacon), divalproex sodium (Depakote, Depakote CP và Depakote ER), valproic acid (Depakene và Stavzor), và các thuốc gốc của chúng.

Cảnh báo này dựa trên kết quả cuối cùng của nghiên cứu Tác dụng phát triển thần kinh của Thuốc chống động kinh (NEAD) cho thấy rằng trẻ em tiếp xúc với các sản phẩm valproate khi mẹ mang thai có chỉ số thông minh suy giảm ở tuổi 6 so với trẻ em tiếp xúc với các loại thuốc chống động kinh khác (xem Dữ liệu Bản tóm tắt). 1 Sự khác biệt về chỉ số thông minh trung bình giữa trẻ em đã tiếp xúc với valproate và trẻ em đã tiếp xúc với các loại thuốc chống động kinh khác dao động từ 8 đến 11 điểm tùy thuộc vào loại thuốc mà valproate được so sánh. 

Trước đây FDA đã thông báo những phát hiện ban đầu về nguy cơ này trong một cuộc Truyền thông về An toàn Thuốc vào tháng 6 năm 2011 . Vào thời điểm đó, FDA cũng đã làm việc với các nhà sản xuất valproate để sửa đổi nhãn thuốc sau khi kết quả tạm thời từ nghiên cứu NEAD cho thấy điểm kiểm tra nhận thức thấp hơn ở tuổi 3 ở trẻ em tiếp xúc với valproate so với trẻ em tiếp xúc với các loại thuốc chống động kinh khác. 2

Phụ nữ có thai và đang dùng thuốc valproate không nên ngừng thuốc mà nên nói chuyện với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ ngay lập tức. Ngừng điều trị valproate đột ngột có thể gây ra các vấn đề y tế nghiêm trọng và đe dọa tính mạng của phụ nữ hoặc con của cô ấy.

Người ta không biết liệu có một khoảng thời gian cụ thể trong thai kỳ khi việc tiếp xúc với valproate có thể dẫn đến các tác động tiêu cực về nhận thức hay không. Tương tự, không có thời gian xác định trong thời kỳ mang thai mà việc phơi nhiễm có thể được coi là có ít nguy cơ làm giảm chỉ số IQ ở trẻ em hơn. Vì những phụ nữ trong nghiên cứu NEAD đã tiếp xúc với thuốc chống động kinh trong suốt thai kỳ, nên không thể đánh giá được nguy cơ giảm chỉ số IQ có liên quan đến một khoảng thời gian cụ thể trong thai kỳ hay không.

FDA đang làm việc với các nhà sản xuất để thay đổi nhãn thuốc cho các sản phẩm valproate với thông tin rủi ro cập nhật này. FDA tiếp tục đánh giá thông tin về những rủi ro tiềm ẩn của việc sử dụng valproate trong thai kỳ và sẽ cập nhật cho công chúng khi có thêm thông tin.

Nhóm thai kỳ X có nghĩa là các nghiên cứu trên động vật hoặc con người đã cho thấy bằng chứng tích cực về nguy cơ thai nhi và nguy cơ của việc sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai rõ ràng cao hơn bất kỳ lợi ích nào có thể có. Loại D có nghĩa là có bằng chứng tích cực về nguy cơ đối với em bé dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu hoặc kinh nghiệm khác ở người, nhưng lợi ích tiềm năng từ việc sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai có thể chấp nhận được mặc dù có những rủi ro tiềm ẩn.

Sự thật về Valproate

• Các sản phẩm Valproate được chấp thuận để điều trị một số loại động kinh, điều trị các cơn hưng cảm liên quan đến rối loạn lưỡng cực và ngăn ngừa chứng đau nửa đầu. Chúng cũng được sử dụng ngoài nhãn (cho các mục đích sử dụng không được FDA chấp thuận) cho các bệnh lý khác, đặc biệt là các tình trạng tâm thần khác.
• Các sản phẩm valproate bao gồm: valproate sodium (Depacon), divalproex sodium (Depakote, Depakote CP và Depakote ER), valproic acid (Depakene và Stavzor), và các thuốc gốc của chúng.
• Trong cơ sở bán lẻ ngoại trú vào năm 2012, khoảng 1,5 triệu bệnh nhân nhận được đơn thuốc được pha chế cho axit valproic và các sản phẩm dẫn xuất, và khoảng 22% (341.000 bệnh nhân) trong tổng số bệnh nhân là phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (13-45 tuổi). 3 Theo dữ liệu khảo sát bác sĩ tại phòng mạch cho năm 2012, 57% tất cả các đề cập sử dụng ma túy đối với axit valproic và các sản phẩm dẫn xuất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản có liên quan đến chẩn đoán rối loạn tâm trạng theo từng đợt, 10% đối với chẩn đoán rối loạn tâm thần phân liệt, 9 % đối với chứng đau nửa đầu và 9% đối với chứng động kinh và động kinh tái phát. 4

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

• Dùng valproate trong khi mang thai có thể làm giảm chỉ số thông minh của con bạn. Cũng có nguy cơ cao bị dị tật bẩm sinh nếu bạn dùng valproate trong khi mang thai.
• Nếu bạn là phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ và đang sử dụng sản phẩm valproate, bạn nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.
• Nếu bạn đang có kế hoạch mang thai hoặc nếu bạn đang mang thai và sử dụng sản phẩm valproate, bạn nên nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức.
• Đừng ngừng dùng các sản phẩm valproate mà không nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn. Việc ngừng điều trị đột ngột như vậy có thể gây ra các vấn đề y tế nghiêm trọng và đe dọa tính mạng. Ví dụ, việc ngừng sử dụng valproate đột ngột ở phụ nữ có thai bị co giật có thể dẫn đến co giật dai dẳng, có thể gây hại, bao gồm tử vong, cho mẹ và / hoặc thai nhi.
• Thảo luận bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về các sản phẩm valproate với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Nếu bạn có thai khi đang dùng valproate, hãy nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn về việc đăng ký với Cơ quan đăng ký thuốc chống động kinh Bắc Mỹ. Mục đích của cơ quan đăng ký này là thu thập thông tin về sự an toàn của thuốc chống động kinh trong thời kỳ mang thai. Bạn có thể đăng ký vào sổ đăng ký này bằng cách gọi 1-888-233-2334. Thông tin về sổ đăng ký có thể được tìm thấy tại http://www.aedpregnancyregistry.org/Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài
• Uống bổ sung axit folic trước khi mang thai và trong thời kỳ đầu mang thai đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ sinh con bị khuyết tật ống thần kinh.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào mà bạn gặp phải cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của mình và chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Sản phẩm Valproate không nên dùng cho phụ nữ có thai để phòng ngừa chứng đau nửa đầu.
• Các sản phẩm Valproate chỉ nên được sử dụng cho phụ nữ mang thai bị động kinh hoặc rối loạn lưỡng cực nếu các phương pháp điều trị khác không mang lại hiệu quả kiểm soát triệu chứng đầy đủ hoặc không thể chấp nhận được.
• Thông báo cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ về nguy cơ tăng chỉ số IQ ở trẻ em tiếp xúc với các sản phẩm valproate trong tử cung.
• Các sản phẩm Valproate không nên dùng cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ trừ khi thuốc cần thiết để kiểm soát tình trạng bệnh của cô ấy. Điều này đặc biệt quan trọng khi việc sử dụng valproate được xem xét cho một tình trạng thường không liên quan đến thương tật vĩnh viễn hoặc tử vong (ví dụ: đau nửa đầu). 
• Phụ nữ đang có kế hoạch mang thai nên được tư vấn về những rủi ro và lợi ích tương đối của việc sử dụng valproate trong thai kỳ, và các lựa chọn điều trị thay thế nên được xem xét cho những bệnh nhân này.
• Người ta không biết liệu các tác động phụ lên IQ có liên quan đến thời gian hoặc thời gian tiếp xúc với valproate trong thai kỳ hay không. Do đó, việc tiếp xúc với valproate vào bất kỳ thời điểm nào trong thai kỳ nên được coi là có khả năng làm giảm chỉ số thông minh ở trẻ em. 
• Tiếp tục tư vấn cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ dùng valproate về nguy cơ gia tăng các dị tật bẩm sinh chính về cấu trúc và chức năng khác, đặc biệt là dị tật ống thần kinh, khi sử dụng valproate trong thời kỳ mang thai.
• Bổ sung axit folic trong chế độ ăn uống nên được khuyến cáo thường xuyên cả trước khi thụ thai và trong khi mang thai cho bệnh nhân dùng valproate vì các nghiên cứu trong dân số nói chung cho thấy rằng việc bổ sung axit folic trước khi thụ thai và trong thời kỳ đầu mang thai làm giảm nguy cơ khuyết tật ống thần kinh. 
• Để thu thập thông tin về ảnh hưởng của việc tiếp xúc với valproate trong tử cung, bác sĩ nên khuyến khích bệnh nhân mang thai dùng các sản phẩm valproate đăng ký tham gia Cơ quan đăng ký thuốc chống động kinh Bắc Mỹ (NAAED). Việc này có thể được thực hiện bằng cách gọi đến số điện thoại miễn phí 1-888-233-2334, và bệnh nhân phải thực hiện. Thông tin về sổ đăng ký có thể được tìm thấy tại  http://www.aedpregnancyregistry.org/Tuyên bố từ chối trách nhiệm liên kết bên ngoài
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến các sản phẩm valproate cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong ô “Liên hệ với FDA” ở cuối trang.

Tóm tắt dữ liệu

Nghiên cứu NEAD bao gồm những bà mẹ bị động kinh đang dùng một trong bốn loại thuốc chống động kinh khác nhau dưới dạng đơn trị liệu: lamotrigine, carbamazepine, phenytoin hoặc các sản phẩm valproate. 1,2 Nghiên cứu so sánh kết quả của các bài kiểm tra IQ khi những đứa trẻ được tiếp xúc với thuốc chống động kinh trong tử cung là 6 tuổi. Đánh giá nhận thức tạm thời cũng được thực hiện khi trẻ được 3 tuổi và vào các thời điểm khác. Trẻ em tiếp xúc với các sản phẩm valproate trong thời kỳ mang thai có điểm IQ thấp hơn ở tuổi 6 như được trình bày trong bảng dưới đây, điều chỉnh theo Meador và cộng sự, so với trẻ em trước khi sinh tiếp xúc với các phương pháp điều trị đơn trị liệu bằng thuốc chống động kinh khác. Sự khác biệt giữa valproate và các phương pháp điều trị đơn trị liệu khác đều có ý nghĩa thống kê. 

Thuốc uống	Valproate	Carbamazepine	Lamotrigine	Phenytoin
Số trẻ em	62	94	100	55
IQ trung bình (KTC 95%)	97 (94-101)	105 (102–108)	108 (105–110)	108 (104–112)

Chỉ số thông minh trung bình cao hơn trong nhóm tổng thể ở những trẻ có mẹ cho biết sử dụng folate đặc biệt. Phát hiện này nên được giải thích một cách thận trọng và được coi là sơ bộ vì tác dụng của việc sử dụng folate ngoại lệ không phải là kết quả chính của nghiên cứu và thông tin về việc sử dụng và liều lượng của nó đã được thu thập hồi cứu tại thời điểm ghi danh.

Người ta không biết liệu thời điểm tiếp xúc trong thai kỳ có ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của các tác động nhận thức ở trẻ em hay không. Không có thời gian xác định trong thời kỳ mang thai mà phơi nhiễm có thể được coi là có ít nguy cơ ảnh hưởng đến nhận thức ở trẻ em hơn. Những phụ nữ trong nghiên cứu NEAD đã tiếp xúc với thuốc chống động kinh trong suốt thai kỳ của họ.

Kết quả của nghiên cứu NEAD phù hợp với kết quả của các nghiên cứu dịch tễ học đã công bố khác đã chỉ ra rằng trẻ em tiếp xúc với valproate trong tử cung có điểm IQ thấp hơn so với trẻ em tiếp xúc với một loại thuốc chống động kinh khác trong tử cung hoặc không dùng thuốc chống động kinh trong tử cung.    

Các sản phẩm Valproate từ lâu đã được biết đến là nguyên nhân làm tăng nguy cơ mắc các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, đặc biệt là các khuyết tật ống thần kinh như tật nứt đốt sống. Nguy cơ này đã được mô tả chi tiết trong nhãn thuốc cho các sản phẩm valproate. 

Người giới thiệu

1. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Tiếp xúc với thuốc chống động kinh ở thai nhi và kết quả nhận thức ở tuổi 6 (nghiên cứu NEAD): một nghiên cứu quan sát tiền cứu. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

2. Meador KJ, Baker GA, Browning N, và cộng sự. Chức năng nhận thức lúc 3 tuổi sau khi bào thai tiếp xúc với thuốc chống động kinh. N Engl J Med 2009; 360: 1597-605.

3. IMS, Tổng số bệnh nhân theo dõi (TPT). Tháng 7 năm 2009 - tháng 6 năm 2012. Trích tháng 2 năm 2013.

4. Nghiên cứu Sức khỏe, LLC., Kiểm tra Thuốc & Chẩn đoán Bác sĩ (PDDA) với Bảng điều chỉnh Đau. 2012. Trích tháng 3 năm 2013.