Thông tin liên lạc về an toàn thuốc của FDA: Cảnh báo đóng hộp và các khuyến nghị mới để giảm nguy cơ tái kích hoạt viêm gan B với các loại thuốc ức chế miễn dịch và chống ung thư Arzerra (ofatumumab) và Rituxan (rituximab)

 Thông báo An toàn

[25-9-2013] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận các thay đổi đối với thông tin kê đơn của thuốc ức chế miễn dịch và chống ung thư Arzerra (ofatumumab) và Rituxan (rituximab) để thêm thông tin Cảnh báo đóng hộp mới về nguy cơ tái hoạt nhiễm virus viêm gan B (HBV). Các nhãn sửa đổi cũng sẽ bao gồm các khuyến nghị bổ sung để sàng lọc, theo dõi và quản lý bệnh nhân sử dụng các loại thuốc này để giảm nguy cơ này. Cả Arzerra và Rituxan đều được sử dụng để điều trị một số bệnh ung thư của hệ thống bạch huyết và máu. Rituxan cũng được chấp thuận để điều trị các tình trạng y tế khác, bao gồm cả viêm khớp dạng thấp. Cả hai loại thuốc này đều ức chế hệ thống miễn dịch của cơ thể.

Ở những bệnh nhân nhiễm HBV từ trước, sự tái hoạt của HBV có thể xảy ra khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm. Nhiễm trùng này có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng về gan, bao gồm cả suy gan và tử vong. Sự tái hoạt có thể xảy ra ở những bệnh nhân trước đó đã nhiễm HBV đã được giải quyết về mặt lâm sàng, nhưng những người sau đó cần điều trị cho một tình trạng như ung thư. Khi một phương pháp điều trị được đưa ra có thể làm suy giảm hệ thống miễn dịch của cơ thể, thì lần nhiễm HBV trước đó lại có thể trở thành một bệnh nhiễm trùng hoạt động. Nhiễm HBV ban đầu có thể xảy ra mà không có dấu hiệu rõ ràng của bệnh gan, và nó có thể không hoạt động trong mô gan. Do đó, việc sàng lọc bằng chứng phơi nhiễm trước là cần thiết để đánh giá một cách đáng tin cậy nguy cơ tái hoạt động của HBV.

Nguy cơ tái hoạt động của HBV đã được mô tả trong phần Cảnh báo và Thận trọng trên nhãn của cả hai loại thuốc; tuy nhiên, các trường hợp vẫn tiếp tục xảy ra, bao gồm cả trường hợp tử vong, khiến FDA phải kiểm tra thêm nguy cơ này để tìm bằng chứng hiện tại có thể hỗ trợ việc nhận biết và giảm nguy cơ (xem Tóm tắt dữ liệu). Sự kích hoạt lại HBV đang được thêm vào Cảnh báo đóng hộp hiện có của nhãn Rituxan và Cảnh báo được đóng hộp mới đang được tạo cho nhãn Arzerra để mô tả rủi ro. Phần Cảnh báo và Thận trọng cũng đang được sửa đổi cho từng loại thuốc để đưa ra các khuyến nghị mới.

Để giảm nguy cơ tái hoạt động của HBV, chúng tôi khuyên các chuyên gia chăm sóc sức khỏe:

• Sàng lọc tất cả bệnh nhân để tìm nhiễm HBV trước khi bắt đầu điều trị bằng Arzerra hoặc Rituxan bằng cách đo kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) và kháng thể lõi viêm gan B (anti-HBc).
• Tham khảo ý kiến ​​của các chuyên gia viêm gan về việc theo dõi và sử dụng liệu pháp kháng vi rút HBV khi tầm soát xác định bệnh nhân có nguy cơ tái hoạt động của HBV do có bằng chứng nhiễm HBV trước đó.
• Theo dõi những bệnh nhân có bằng chứng về việc nhiễm HBV trước đó để biết các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm của viêm gan B hoặc HBV tái hoạt trong khi điều trị bằng Arzerra hoặc Rituxan và trong vài tháng sau đó, kể từ khi tái phát đã xảy ra vài tháng sau khi kết thúc điều trị bằng các loại thuốc này.
• Ở những bệnh nhân phát triển sự tái hoạt của HBV khi đang điều trị Arzerra hoặc Rituxan, ngay lập tức ngừng thuốc và bắt đầu điều trị thích hợp cho HBV. Đồng thời ngừng bất kỳ phương pháp hóa trị nào mà bệnh nhân đang nhận cho đến khi tình trạng nhiễm HBV được kiểm soát hoặc giải quyết. Do không đủ dữ liệu, không có khuyến cáo nào có thể được đưa ra về việc dùng lại Arzerra hoặc Rituxan ở những bệnh nhân phát triển bệnh viêm gan tái hoạt động của HBV.

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân nên thảo luận về các nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng, bao gồm cả HBV, trước khi bắt đầu điều trị bằng Arzerra hoặc Rituxan. Bệnh nhân nên nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ nếu họ có bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về các loại thuốc này.

Sự thật về Arzerra (ofatumumab) và Rituxan (rituximab)

• Arzerra và Rituxan nằm trong nhóm thuốc được gọi là kháng thể đơn dòng chống CD20.
• Arzerra được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) ở những bệnh nhân mắc thêm bệnh sau khi điều trị bằng thuốc chống ung thư fludarabine và alemtuzumab.
• Rituxan được sử dụng để điều trị ung thư hạch không Hodgkin và CLL. Nó cũng được sử dụng để điều trị các tình trạng y tế khác, bao gồm viêm khớp dạng thấp, u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

• Nếu bạn đã bị viêm gan B hoặc là người mang vi-rút viêm gan B (HBV), việc sử dụng Arzerra (ofatumumab) hoặc Rituxan (rituximab) có thể khiến vi-rút trở thành tình trạng nhiễm trùng hoạt động trở lại. Sự tái hoạt của HBV có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng về gan, bao gồm cả suy gan và tử vong.
• Trước khi nhận Arzerra hoặc Rituxan, hãy cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn biết nếu bạn đang hoặc đã từng bị nhiễm trùng nặng, bao gồm cả HBV.
• Nếu bạn đã bị nhiễm HBV, chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nên theo dõi bạn về tình trạng nhiễm HBV trong quá trình điều trị và trong vài tháng sau khi bạn ngừng điều trị bằng Arzerra hoặc Rituxan.
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về Arzerra hoặc Rituxan.
• Báo cáo tác dụng phụ của Arzerra hoặc Rituxan cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với FDA" ở cuối trang này. 

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Sự tái hoạt của virus viêm gan B (HBV) đã xảy ra ở những bệnh nhân có phơi nhiễm HBV trước đó, những người sau đó được điều trị bằng các loại thuốc được phân loại là kháng thể phân giải tế bào hướng CD20, bao gồm Arzerra (ofatumumab) và Rituxan (rituximab). Một số trường hợp dẫn đến viêm gan tối cấp, suy gan và tử vong.
• Sự tái hoạt của HBV được định nghĩa là sự gia tăng đột ngột sự sao chép của HBV, biểu hiện là sự gia tăng nhanh chóng nồng độ HBV DNA trong huyết thanh hoặc phát hiện HBsAg ở một người trước đó HBsAg âm tính và anti-HBc dương tính. Sự tái hoạt động sao chép của HBV thường xảy ra sau viêm gan (tức là tăng nồng độ transaminase và trong những trường hợp nghiêm trọng, tăng nồng độ bilirubin, suy gan và tử vong).
• Các trường hợp HBV tái hoạt đã được báo cáo ở những bệnh nhân dương tính với kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg).
• Các trường hợp cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân âm tính với HBsAg, nhưng xét nghiệm lại dương tính với kháng thể lõi viêm gan B (anti-HBc). Sự tái kích hoạt cũng đã xảy ra ở những bệnh nhân dường như đã khỏi nhiễm viêm gan B (tức là HBsAg âm tính, anti-HBc dương tính, vàkháng thể bề mặt viêm gan B [anti-HBs] dương tính).
• Sàng lọc tất cả bệnh nhân để tìm nhiễm HBV trước khi bắt đầu điều trị bằng Arzerra hoặc Rituxan bằng cách đo HBsAg và anti-HBc.
• Lưu ý rằng những bệnh nhân có kháng thể bảo vệ do tiêm chủng sẽ xét nghiệm dương tính chỉ cho anti-HBs.
• Đối với những bệnh nhân có bằng chứng về việc phơi nhiễm HBV trước đó bằng cách xét nghiệm HBsAg hoặc anti-HBc dương tính, hãy tham khảo ý kiến ​​của các bác sĩ có chuyên môn về quản lý bệnh viêm gan B về việc theo dõi và cân nhắc liệu pháp kháng vi rút HBV.
• Theo dõi những bệnh nhân có bằng chứng về việc nhiễm HBV trước đó để biết các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm của viêm gan hoặc sự tái hoạt của HBV trong và trong vài tháng sau khi điều trị bằng Arzerra hoặc Rituxan. Sự tái hoạt của HBV đã được báo cáo lên đến 12 tháng sau khi hoàn thành điều trị.
• Ở những bệnh nhân phát triển sự tái hoạt của HBV khi đang điều trị Arzerra hoặc Rituxan, ngay lập tức ngừng thuốc và tiến hành điều trị HBV thích hợp. Đồng thời ngừng bất kỳ hóa trị liệu đồng thời nào mà bệnh nhân đang nhận cho đến khi tình trạng nhiễm HBV được kiểm soát hoặc giải quyết. Do không đủ dữ liệu, không có khuyến cáo nào có thể được đưa ra về việc dùng lại Arzerra hoặc Rituxan ở những bệnh nhân phát triển bệnh viêm gan tái hoạt động của HBV.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến Arzerra hoặc Rituxan cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp "Liên hệ với FDA" ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

FDA đã tìm kiếm cơ sở dữ liệu Hệ thống Báo cáo Sự kiện Bất lợi (AERS) để tìm các báo cáo được gửi từ thời điểm chấp thuận thuốc trên thị trường (tháng 11 năm 1997 đối với Rituxan; tháng 10 năm 2009 đối với Arzerra) và tháng 8 năm 2012 của bệnh nhân được điều trị bằng Arzerra (ofatumumab) hoặc Rituxan (rituximab) người bị tổn thương gan cấp tính liên quan đến viêm gan B gây tử vong. Cuộc tìm kiếm đã xác định được 109 trường hợp (Rituxan = 106; Arzerra = 3). Tổn thương gan cấp tính được cho là do sự tái hoạt động của vi rút viêm gan B (HBV) khi dữ liệu trường hợp cho thấy có sự chuyển đổi huyết thanh liên quan của kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) từ âm tính sang dương tính đối với những người có kháng thể lõi viêm gan B (anti-HBc) hoặc tiền sử HBV, hoặc trường hợp báo cáo sự gia tăng mức HBV DNA ở những người có HBsAg dương tính trước khi điều trị Arzerra hoặc Rituxan.

Trong số 109 trường hợp, 32 trường hợp (Rituxan = 31; Arzerra = 1) có đủ dữ liệu trong các báo cáo để đáp ứng các tiêu chí kích hoạt lại HBV. Chuyển đổi huyết thanh HBsAg là cơ sở chẩn đoán cho 69% (22/32) trường hợp. 19 trong số 22 trường hợp có HBsAg âm tính trước khi bắt đầu điều trị bằng Arzerra hoặc Rituxan thì dương tính với anti-HBc (5 trong số 22 trường hợp cũng dương tính với kháng thể bề mặt viêm gan B [anti-HBs]). Không có trường hợp nào có kháng thể kháng HBs đơn thuần. Các trường hợp còn lại đều có HBsAg dương tính và được chẩn đoán bằng sự gia tăng nồng độ HBV DNA. Trong số 32 trường hợp, 10% (3/32) được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi-rút HBV và 28% (9/32) cho biết đã được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút để HBV tái hoạt động. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 62 tuổi (từ 27-84 tuổi), và hầu hết là nam (n = 21); một trường hợp không cung cấp tuổi hoặc giới tính. Thời gian điều trị Arzerra hoặc Rituxan trước khi được chẩn đoán tái hoạt động của HBV rất khác nhau với khoảng từ 63 ngày kể từ liều đầu tiên đến 12 tháng kể từ liều cuối cùng. Tất cả các trường hợp đều có tiếp xúc gần đây hoặc đồng thời với các tác nhân hóa trị liệu khác.

Trong số 77 bệnh nhân không bao gồm dữ liệu cần thiết cho tiêu chuẩn tái hoạt của HBV, 47% (36/77) không có tài liệu sàng lọc và 32% (25/77) báo cáo sàng lọc một phần. 21% còn lại không có đủ thông tin để phân biệt sự tái hoạt với bệnh viêm gan B nguyên phát (8/77) hoặc là từ các báo cáo y văn mà không có xác nhận (8/77).