Thông tin liên lạc về an toàn thuốc của FDA: Cập nhật về nguy cơ xảy ra các biến cố chảy máu nghiêm trọng với thuốc chống đông máu Pradaxa (dabigatran)

Thông báo An toàn

[11-02-2012] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đánh giá thông tin mới về nguy cơ chảy máu nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng thuốc chống đông máu (chất làm loãng máu) dabigatran (Pradaxa) và warfarin (Coumadin, Jantoven, và các thuốc generic) . Sau khi chấp thuận Pradaxa, FDA đã nhận được một số lượng lớn các báo cáo sau tiếp thị về tình trạng chảy máu ở những người sử dụng Pradaxa. Kết quả là, FDA đã điều tra tỷ lệ thực tế của xuất huyết tiêu hóa (xảy ra trong dạ dày và ruột) và xuất huyết nội sọ (một dạng chảy máu trong não) đối với những người mới sử dụng Pradaxa so với những người mới sử dụng warfarin. Đánh giá này được thực hiện bằng cách sử dụng các yêu cầu bảo hiểm và dữ liệu hành chính từ thí điểm Mini-Sentinel của FDA về Sáng kiến ​​Sentinel. Kết quả đánh giá Mini-Sentinel này chỉ ra rằng tỷ lệ chảy máu liên quan đến việc sử dụng Pradaxa mới dường như không cao hơn tỷ lệ chảy máu liên quan đến việc sử dụng warfarin mới, phù hợp với các quan sát từ thử nghiệm lâm sàng lớn được sử dụng để phê duyệt Pradaxa ( Dùng thử RE-LY). 1 (xem Tóm tắt Dữ liệu ). FDA đang tiếp tục đánh giá nhiều nguồn dữ liệu trong quá trình đánh giá an toàn liên tục của vấn đề này.

Sự thật về Pradaxa

Pradaxa là một loại thuốc chống đông máu được sử dụng để giảm nguy cơ đột quỵ và cục máu đông ở những bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim (AF), loại bất thường nhịp tim phổ biến nhất. Tính an toàn và hiệu quả của Pradaxa đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm lâm sàng so sánh Pradaxa với warfarin chống đông máu. Trong thử nghiệm, những bệnh nhân dùng Pradaxa ít bị đột quỵ hơn những người dùng warfarin. 1 Từ khi được phê duyệt vào tháng 10 năm 2010 đến tháng 8 năm 2012, tổng cộng có khoảng 3,7 triệu đơn thuốc Pradaxa đã được cấp phát và khoảng 725.000 bệnh nhân đã nhận được đơn thuốc Pradaxa được cấp phát từ các hiệu thuốc bán lẻ ngoại trú của Hoa Kỳ. 2

Pradaxa và warfarin là những loại thuốc quan trọng được sử dụng để giảm nguy cơ đột quỵ và cục máu đông ở những bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim (AF), chứng bất thường về nhịp tim phổ biến nhất, khiến tim (buồng trên hoặc tâm nhĩ) đập nhanh và không đều. . Mặc dù những loại thuốc này làm giảm số lần đột quỵ ở bệnh nhân AF không do van tim, nhưng chúng có thể gây chảy máu, có khả năng dẫn đến kết quả nghiêm trọng hoặc thậm chí tử vong. Nguy cơ chảy máu là nguy cơ được thừa nhận rõ ràng của thuốc chống đông máu. 

FDA đã không thay đổi các khuyến nghị của mình liên quan đến Pradaxa. Pradaxa cung cấp một lợi ích sức khỏe quan trọng khi được sử dụng theo chỉ dẫn. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe kê đơn Pradaxa nên tuân thủ cẩn thận các khuyến cáo về liều lượng trong nhãn thuốc, đặc biệt đối với bệnh nhân suy thận (khi thận không hoạt động bình thường) để giảm nguy cơ chảy máu. Bệnh nhân bị rung nhĩ không nên ngừng dùng Pradaxa mà không nói chuyện trước với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ. Ngừng sử dụng thuốc chống đông máu như Pradaxa có thể làm tăng nguy cơ đột quỵ. Đột quỵ có thể dẫn đến thương tật vĩnh viễn và tử vong.

Mini-Sentinel là một dự án thử nghiệm của Sáng kiến ​​Sentinel. Sáng kiến ​​Sentinel được FDA tài trợ nhằm tạo ra một hệ thống giám sát tích cực sử dụng dữ liệu chăm sóc sức khỏe điện tử đã có từ trước từ nhiều nguồn để đánh giá mức độ an toàn của các loại thuốc đã được phê duyệt và các sản phẩm y tế khác. Xem phần Tóm tắt Dữ liệu để biết thêm thông tin về những phát hiện, điểm mạnh và hạn chế của bài đánh giá Mini-Sentinel.

Là một phần của đánh giá an toàn liên tục của Pradaxa, FDA cũng đang tiến hành hai cuộc đánh giá quan sát theo kế hoạch, dựa trên giao thức sẽ đánh giá bệnh nhân dùng Pradaxa và đánh giá các biến cố chảy máu. Cơ quan này sẽ tiếp tục thông báo cho các chuyên gia y tế và công chúng bất kỳ thông tin liên quan nào có sẵn về nguy cơ chảy máu và Pradaxa.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

• Pradaxa là một loại thuốc chống đông máu (làm loãng máu) có thể giúp ngăn ngừa hình thành cục máu đông trong cơ thể của bạn và gây ra đột quỵ. Bị đột quỵ, là khi dòng máu đến não của bạn bị giảm hoặc ngừng lại, có thể gây ra tàn tật vĩnh viễn và tử vong.
• Đừng ngừng dùng Pradaxa mà không nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn trước. Ngừng sử dụng thuốc chống đông máu đột ngột có thể khiến bạn có nguy cơ bị đột quỵ.
• Lưu ý rằng khi dùng Pradaxa, bạn có thể dễ bị bầm tím hơn và có thể mất nhiều thời gian hơn để cầm máu.
• Gọi cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn và tìm kiếm sự chăm sóc ngay lập tức nếu bạn phát triển bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào sau đây:
  • chảy máu bất thường từ nướu răng
  • chảy máu mũi thường xuyên  
  • kinh nguyệt nặng hơn bình thường hoặc chảy máu âm đạo trong kỳ kinh nguyệt
  • chảy máu nghiêm trọng hoặc chảy máu bạn không thể kiểm soát
  • nước tiểu màu hồng hoặc nâu
  • phân màu đỏ hoặc đen (có thể giống nhựa đường)
  • vết bầm tím xảy ra hoặc lớn hơn mà không rõ nguyên nhân
  • ho ra máu hoặc cục máu đông
  • nôn ra máu hoặc chất nôn trông giống như bã cà phê 
• Thảo luận bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về Pradaxa với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào bạn gặp phải cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn và chương trình FDA MedWatch bằng cách sử dụng thông tin trong hộp “Liên hệ với chúng tôi” ở cuối trang.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe (cập nhật từ ngày 12/7/2011)

• Kết quả từ đánh giá của FDA về tỷ lệ chảy máu sử dụng dữ liệu từ dự án Mini-Sentinel chỉ ra rằng tỷ lệ xuất huyết nội sọ và tiêu hóa ở những người mới sử dụng Pradaxa dường như không cao hơn tỷ lệ xuất huyết cùng loại đối với những người mới sử dụng warfarin.  
• Hãy chắc chắn rằng bệnh nhân của bạn biết các dấu hiệu và triệu chứng của chảy máu và khi nào cần tìm kiếm sự chăm sóc.
• Pradaxa được chấp thuận để giảm nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim.
• Pradaxa được thải trừ qua thận, do đó:
  • Cần đánh giá chức năng thận trước khi điều trị bằng Pradaxa để xác định liều lượng thích hợp.
  • Nên đánh giá lại chức năng thận trong khi điều trị bằng Pradaxa nếu có chỉ định lâm sàng (ví dụ: chức năng thận dao động, sử dụng thuốc lợi tiểu, giảm thể tích tuần hoàn), và nên điều chỉnh liều theo khuyến cáo trên nhãn thuốc.
• Đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl)> 30 mL / phút, liều khuyến cáo của Pradaxa là 150 mg, uống hai lần mỗi ngày.
• Đối với bệnh nhân suy thận nặng, hãy làm theo liều khuyến cáo:
  • Đối với bệnh nhân có CrCl 15-30 mL / phút, liều khuyến cáo là 75 mg, uống hai lần mỗi ngày.
  • Không thể đưa ra khuyến nghị về liều lượng cho bệnh nhân có CrCl <15 mL / phút hoặc đang thẩm tách.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến Pradaxa cho chương trình FDA MedWatch bằng cách sử dụng thông tin trong hộp “Liên hệ với chúng tôi” ở cuối trang.

Tóm tắt dữ liệu

Pradaxa (dabigatran) và warfarin là những loại thuốc quan trọng được sử dụng để giảm nguy cơ đột quỵ và cục máu đông ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Chảy máu có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng hoặc thậm chí tử vong là một biến chứng được công nhận rõ ràng của tất cả các liệu pháp chống đông máu. Trong thử nghiệm lâm sàng lớn với 18.000 bệnh nhân so sánh hiệu quả và độ an toàn của Pradaxa và warfarin (RE-LY, 2010), tỷ lệ chảy máu nghiêm trọng là tương đương nhau giữa hai loại thuốc. 1 Tuy nhiên, sau khi Pradaxa chấp thuận, một số lượng lớn các báo cáo về chảy máu đã được đệ trình lên cơ sở dữ liệu Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại (AERS) của FDA.

FDA cho rằng so sánh đơn giản giữa Pradaxa và warfarin về số lượng các báo cáo sau khi tiếp thị về chảy máu trong cơ sở dữ liệu AERS là sai lệch vì các biến cố chảy máu liên quan đến warfarin (một hậu quả được công nhận rõ ràng của việc sử dụng warfarin, đã có sẵn cho nhiều người năm) có thể được báo cáo thấp hơn so với các sự kiện xảy ra với Pradaxa có sẵn gần đây hơn. [Xem DSC từ ngày 12/7/11 để thảo luận thêm] FDA tiếp tục đánh giá nhiều nguồn dữ liệu trong quá trình đánh giá an toàn liên tục của vấn đề này.

Đánh giá cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel

Để so sánh tỷ lệ các biến cố chảy máu nhất định ở những bệnh nhân dùng Pradaxa hoặc warfarin, FDA đã đánh giá tỷ lệ thực tế của xuất huyết tiêu hóa và nội sọ bằng cách sử dụng yêu cầu bảo hiểm y tế và dữ liệu hành chính từ thí điểm Mini-Sentinel của Sáng kiến ​​Sentinel của FDA . 

Dân số mà dữ liệu Mini-Sentinel dựa trên đó không nhất thiết phải đại diện cho dân số Hoa Kỳ nói chung, nhưng nó có thể cung cấp thông tin về một nhóm bệnh nhân xác định. Quần thể Mini Sentinel cung cấp cả số lượng sự kiện và số lượng bệnh nhân, cho phép tính toán tỷ lệ mắc bệnh (số trường hợp mắc bệnh hoặc tình trạng mới xảy ra trong một quần thể trong một khoảng thời gian nhất định).

Cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel đã được truy vấn để xác định mã chẩn đoán nội trú cho các biến cố xuất huyết nội sọ và tiêu hóa (ICH và GIH, kết hợp và riêng biệt) liên quan đến việc sử dụng Pradaxa hoặc warfarin mới trong khoảng thời gian từ ngày 19 tháng 10 năm 2010 (ngày FDA phê duyệt Pradaxa ), đến hết ngày 31 tháng 12 năm 2011. Các cá nhân được đưa vào đánh giá này nếu họ: 1) đã đăng ký tham gia chương trình sức khỏe có bảo hiểm cả thuốc và y tế trong thời gian 6 tháng trước lần đầu tiên họ được cấp phát một trong hai loại thuốc; và 2) họ có mã chẩn đoán rung tâm nhĩ trong khoảng thời gian 6 tháng này; và 3) họ không nhận được thuốc chống đông máu hoặc mã chẩn đoán GIH hoặc ICH trong khoảng thời gian 6 tháng này. Các phân tích bổ sung được thực hiện trong đó ba tiêu chí này được nới lỏng để bao gồm càng nhiều người dùng Pradaxa càng tốt trong cùng một khoảng thời gian được đánh giá. Kết quả tương tự thu được từ tất cả các phân tích.

Đối với các quần thể trong đánh giá dữ liệu Mini-Sentinel, tỷ lệ mắc bệnh kết hợp (các biến cố ICH và GIH trên 100.000 ngày có nguy cơ) ở những người mới sử dụng warfarin cao hơn 1,8 đến 2,6 lần so với những người mới sử dụng Pradaxa. Tỷ lệ mắc các biến cố GIH chỉ trên 100.000 ngày có nguy cơ cao hơn từ 1,6 đến 2,2 lần đối với người mới dùng warfarin so với người mới dùng Pradaxa và tỷ lệ mắc các biến cố ICH chỉ trên 100.000 ngày có nguy cơ cao hơn từ 2,1 đến 3,0 lần với warfarin so với với Pradaxa. Kết quả chỉ ra rằng tỷ lệ chảy máu quan sát được liên quan đến việc sử dụng Pradaxa mới dường như không cao hơn tỷ lệ chảy máu liên quan đến việc sử dụng warfarin mới.

Các ước tính không tính đến sự khác biệt có thể có trong quần thể bệnh nhân đối với hai loại thuốc có thể liên quan đến kết quả chảy máu, chẳng hạn như tuổi tác và sự hiện diện của các tình trạng y tế khác. Người ta cũng không biết liệu các mã ICH, GIH, và rung nhĩ có thực sự phản ánh sự tồn tại của những tình trạng đó ở những bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông máu hay không; thông tin đó chỉ có thể đạt được thông qua việc xem xét chi tiết hồ sơ y tế.

Là một phần của đánh giá an toàn liên tục đối với Pradaxa, FDA đang tiến hành hai đánh giá quan sát bổ sung dựa trên giao thức sử dụng dữ liệu Mini Sentinel. Ngoài ra, FDA tiếp tục theo dõi các báo cáo sau khi đưa ra thị trường để tìm bằng chứng về việc dùng thuốc không phù hợp, sử dụng các loại thuốc tương tác và các yếu tố lâm sàng khác có thể dẫn đến tình trạng chảy máu và sẽ thông báo bất kỳ thông tin liên quan nào về nguy cơ chảy máu và Pradaxa.

Người giới thiệu

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran so với warfarin ở bệnh nhân rung nhĩ. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
2. IMS, Vector One®: Cơ sở dữ liệu Quốc gia (VONA) và Theo dõi Tổng số Bệnh nhân (TPT). Tháng 10 năm 2010 đến tháng 8 năm 2012. Trích tháng 9 năm 2012.