Thông tin liên lạc về an toàn thuốc của FDA: Đánh giá an toàn đang diễn ra đối với các chất chủ vận GnRH và có thể tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và một số bệnh tim mạch

 Thông báo An toàn

[05-03-2010] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đang đánh giá xem liệu các chất chủ vận Hormone giải phóng Gonadotropin (GnRH) có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và một số bệnh tim mạch (đau tim, đột tử do tim, đột quỵ) ở nam giới hay không những loại thuốc này để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Thuốc chủ vận GnRH (được bán dưới tên thương hiệu Lupron, Zoladex, Trelstar, Viadur, Vantas, Eligard và Synarel - xem Bảng bên dưới) là loại thuốc làm giảm nội tiết tố nam, có tác dụng thu nhỏ khối u tuyến tiền liệt hoặc làm chậm sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt. Liệu pháp này được gọi là Liệu pháp Tước bớt Androgen hoặc ADT.

Việc xem xét của FDA đang được tiến hành. Cơ quan này chưa đưa ra bất kỳ kết luận nào về các chất chủ vận GnRH và liệu chúng có làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch ở những bệnh nhân dùng các loại thuốc này để điều trị ung thư tuyến tiền liệt hay không.

Cơ quan đang xem xét dữ liệu từ các nghiên cứu đã công bố so sánh kết quả ở những bệnh nhân đang điều trị ADT để điều trị ung thư tuyến tiền liệt so với những bệnh nhân không trải qua điều trị này. 1-7 Trong sáu nghiên cứu, đã báo cáo có một sự gia tăng nhỏ nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và / hoặc bệnh tim mạch ở những bệnh nhân đang điều trị ADT. Tuy nhiên, những nghiên cứu này có những hạn chế về thiết kế khiến khó xác nhận mối quan hệ nguyên nhân và kết quả (xem Tóm tắt dữ liệu bên dưới).

Tại thời điểm này, FDA khuyến nghị rằng:

• Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên nhận thức được những vấn đề an toàn tiềm ẩn này và cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc chủ vận GnRH khi quyết định điều trị.
• Bệnh nhân dùng thuốc chủ vận GnRH nên được theo dõi sự phát triển của bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch.
• Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên quản lý các yếu tố nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân, chẳng hạn như hút thuốc và tăng huyết áp, cholesterol, đường huyết và cân nặng, theo thực hành lâm sàng hiện hành.
• Bệnh nhân không nên ngừng điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH trừ khi được chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ yêu cầu.

Những khuyến nghị này phù hợp với Lời khuyên Khoa học 8 do Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ, Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ và Hiệp hội Tiết niệu Hoa Kỳ phát hành trong số tháng 2 năm 2010 của tạp chí Circulation .

Một số chất chủ vận GnRH cũng được sử dụng ở phụ nữ để kiểm soát lạc nội mạc tử cung, cải thiện trước phẫu thuật tình trạng thiếu máu do u xơ tử cung và điều trị giảm nhẹ ung thư vú tiến triển. Đối với các trường hợp khác ngoài ung thư vú, thời gian điều trị được khuyến cáo bằng thuốc chủ vận GnRH không được vượt quá một năm. Không có nghiên cứu dịch tễ học so sánh nào được biết đến đánh giá nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch ở phụ nữ dùng thuốc chủ vận GnRH.

Một số chất chủ vận GnRH cũng được sử dụng ở trẻ em để điều trị dậy thì sớm trung ương. Không có nghiên cứu nào đánh giá nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và bệnh tim ở trẻ em dùng thuốc chủ vận GnRH.

Thông tin liên lạc này phù hợp với cam kết của FDA trong việc thông báo cho công chúng về quá trình đánh giá an toàn thuốc đang diễn ra của cơ quan này.

 

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

• FDA đã không kết luận rằng việc sử dụng chất chủ vận GnRH làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và các biến cố tim mạch. Cơ quan sẽ tiếp tục xem xét thông tin liên quan đến mối quan tâm an toàn này khi có thêm thông tin.
• Thuốc chủ vận GnRH được bán dưới dạng tên thương hiệu - Lupron, Zoladex, Trelstar, Viadur và Eligard.
• Đừng ngừng điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH trừ khi được chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn yêu cầu.
• Trước khi nhận thuốc chủ vận GnRH, hãy cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn biết nếu bạn bị tiểu đường, bệnh tim, cơn đau tim hoặc đột quỵ trước đó, hoặc bất kỳ yếu tố nguy cơ tim mạch nào như huyết áp cao, cholesterol cao hoặc hút thuốc lá.
• Nếu bạn có bất kỳ lo lắng nào về việc nhận những loại thuốc này, hãy nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn.

 

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• FDA đã không kết luận rằng chất chủ vận GnRH làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân sử dụng các loại thuốc này cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt.
• Hầu hết các nghiên cứu được FDA xem xét đều báo cáo nguy cơ gia tăng nhỏ, nhưng có ý nghĩa thống kê về bệnh tiểu đường và / hoặc các biến cố tim mạch ở bệnh nhân dùng thuốc chủ vận GnRH.
• Thực hiện theo các khuyến nghị trong nhãn thuốc khi kê đơn thuốc chủ vận GnRH.
• Cân nhắc cẩn thận những lợi ích và rủi ro đã biết của thuốc chủ vận GnRH khi xác định phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt.
• Theo dõi bệnh nhân tiểu đường và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân dùng thuốc chủ vận GnRH.
• Đảm bảo rằng các yếu tố nguy cơ tim mạch như huyết áp, cholesterol, đường huyết, cân nặng và hút thuốc được quản lý theo thực hành lâm sàng hiện hành.

 

Tóm tắt dữ liệu

FDA đang xem xét một số nghiên cứu quan sát đã được công bố và một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh bệnh nhân dùng ADT, chủ yếu là thuốc chủ vận GnRH, với những bệnh nhân đang điều trị ung thư tuyến tiền liệt khác. 1-7

Các nghiên cứu quan sát đã sử dụng các tuyên bố hành chính và dữ liệu đăng ký để so sánh bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt nhận thuốc chủ vận GnRH với những bệnh nhân được điều trị ung thư tuyến tiền liệt khác. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu này đều báo cáo nguy cơ gia tăng có ý nghĩa thống kê nhỏ đối với bệnh tiểu đường và / hoặc bệnh tim mạch khi sử dụng chất chủ vận GnRH, nhưng có một số hạn chế trong thiết kế nghiên cứu khiến mối quan hệ nguyên nhân và kết quả khó xác nhận. Các hạn chế bao gồm:

• Các định nghĩa khác nhau về ADT - đôi khi được tổng hợp để bao gồm chất chủ vận GnRH, chất đối kháng thụ thể androgen và cắt bỏ tinh hoàn;
• Thông tin hạn chế về tiếp xúc với thuốc (loại thuốc, liều lượng và lịch trình);
• Các định nghĩa khác nhau về bệnh tim mạch bao gồm các kết cục tổng hợp;
• Thiếu kết quả nghiêm trọng không béo trong hai nghiên cứu;
• Thiếu dữ liệu về các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, hút thuốc, chỉ số khối cơ thể, cholesterol, huyết áp và các loại thuốc hiện tại;
• Không thử nghiệm trước và loại trừ khỏi các nghiên cứu về bệnh nhân mắc bệnh tim mạch cơ bản chưa được chẩn đoán;
• Nhồi máu cơ tim gây tử vong có thể không được phát hiện và phân loại sai và đột tử, và không có xác nhận chẩn đoán tim mạch hoặc tiểu đường; và
• Có thể có sai lệch phát hiện do số lần tiếp xúc với bác sĩ tăng lên để tái khám cho bệnh nhân dùng thuốc chủ vận GnRH.

Tại thời điểm này, FDA vẫn chưa kết luận rằng việc nhận thuốc chủ vận GnRH làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và một số bệnh tim mạch. Cơ quan sẽ tiếp tục xem xét thông tin liên quan đến mối quan tâm an toàn này khi có thêm thông tin.

 

Bảng các chỉ định đã được phê duyệt cho các thuốc đồng vận GnRH ở người lớn

Thương hiệu	Tên chung	Sử dụng được chấp thuận
Lupron	Leuprolide axetat	Điều trị giảm nhẹ ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối.
Lupron Depot 3,75 mg	Leuprolide axetat	Xử trí lạc nội mạc tử cung, bao gồm giảm đau và giảm tổn thương nội mạc tử cung.  Được sử dụng hàng tháng với norethindrone acetate 5 mg mỗi ngày để xử trí ban đầu của lạc nội mạc tử cung và để kiểm soát sự tái phát của các triệu chứng.  Đồng thời với liệu pháp sắt được chỉ định để cải thiện huyết học trước phẫu thuật ở những bệnh nhân bị thiếu máu do u xơ tử cung (u xơ tử cung).
Lupron Depot 22,5 mg	Leuprolide axetat	Điều trị giảm nhẹ ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối.
Zoladex 3,6 mg	Goserelin axetat	Điều trị giảm nhẹ ung thư biểu mô tuyến tiền liệt.  Kết hợp với flutamide để điều trị ung thư biểu mô giai đoạn T2b-T4 (Giai đoạn B2-C) khu trú tại chỗ của tuyến tiền liệt. Xử trí lạc nội mạc tử cung, bao gồm giảm đau và giảm tổn thương nội mạc tử cung trong suốt thời gian điều trị. Điều trị giảm nhẹ ung thư vú giai đoạn cuối ở phụ nữ tiền và tiền mãn kinh.  Sử dụng như một chất làm mỏng nội mạc tử cung trước khi cắt bỏ nội mạc tử cung để chảy máu tử cung do rối loạn chức năng.
Zoladex 10,8 mg	Goserelin axetat	Điều trị giảm nhẹ ung thư biểu mô tuyến tiền liệt.  Kết hợp với flutamide để điều trị ung thư biểu mô giai đoạn T2b-T4 (Giai đoạn B2-C) khu trú tại chỗ của tuyến tiền liệt.
Trelstar	Triptorelin pamoate	Điều trị giảm nhẹ ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối.
Viadur	Leuprolide axetat	Điều trị giảm nhẹ ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối.
Eligard	Leuprolide axetat	Điều trị giảm nhẹ ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối.
Vantas	Histrelin axetat	Điều trị giảm nhẹ ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối.
Synarel	Nafarelin axetat	Xử trí lạc nội mạc tử cung, bao gồm giảm đau và giảm tổn thương nội mạc tử cung.

* Leuprolide Acetate có công thức chung

 

Người giới thiệu:

1. Keating NL, O'Malley JO, Smith MR. Bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch trong thời gian điều trị bằng phương pháp khử androgen đối với ung thư tuyến tiền liệt. J Clin Oncol 2006; 24: 4448-4456.

2. Keating NL, O'Malley JO, Freedland SJ, Smith MR. Bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch trong khi điều trị bằng phương pháp khử androgen: nghiên cứu quan sát về các Cựu chiến binh bị ung thư tuyến tiền liệt. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 39-46.

3. Tsai HK, D'Amico AV, Sadetsky N, Chen MH, Carroll PR. Liệu pháp khử androgen đối với ung thư tuyến tiền liệt khu trú và nguy cơ tử vong do tim mạch. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1516-1524.

4. Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS, và dự án Bệnh tiết niệu ở Mỹ. Liệu pháp loại bỏ androgen làm tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt. Ung thư 2007, 110: 493-500.

5. Van Hemelrijck M, Garmo H, Bratt O, Bill-Axelson A, Lambe M, Stattin P, et al. Gia tăng tỷ lệ mắc và tử vong do tim mạch sau khi điều trị nội tiết đối với ung thư tuyến tiền liệt: một phân tích trên 30.642 nam giới ở PCBaSe Thụy Điển. Thuốc bổ sung cho bệnh ung thư Eur J 2009 (tháng 9); 7 (3): 1 (tóm tắt 1BA). ECCO chung 15 - Đại hội đa ngành ESMO lần thứ 34 , Berlin 20-24 tháng 9 năm 2009.

6. Alibhai SMH, Duong-Hua M, Sutradhar R, Fleshner NE, Warde P, Cheung AM, et al. Tác động của liệu pháp khử androgen đối với bệnh tim mạch và tiểu đường. J Clin Oncol 2009; 27: 3452-3458.

7. Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, Smith MR. Tỷ lệ tử vong tim mạch sau khi điều trị bằng cách loại bỏ androgen đối với ung thư tuyến tiền liệt tiến triển tại chỗ: RTOG 85-31. J Clin Oncol 2008; 27: 92-99.

8. Levine GN, D'Amico AV, Berger P, Clark PE, Eckel RH, Keating NL, và cộng sự thay mặt cho Hội đồng Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ về Tim mạch Lâm sàng và Hội đồng Phòng ngừa và Dịch tễ học, Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, và Hoa Kỳ Hiệp hội tiết niệu. Liệu pháp loại bỏ androgen trong ung thư tuyến tiền liệt và nguy cơ tim mạch. Một cố vấn khoa học từ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ, Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ và Hiệp hội Tiết niệu Hoa Kỳ. Lưu hành 2010; 121: 831-838.