Thông tin liên lạc về an toàn thuốc của FDA: Yêu cầu an toàn mới đối với thuốc hen suyễn dạng hít tác dụng kéo dài được gọi là Beta-Agonists tác dụng kéo dài (LABA)

 

Thông báo An toàn

[02-18-2010] Do lo ngại về an toàn, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) yêu cầu thay đổi cách sử dụng các loại thuốc hít tác dụng kéo dài được gọi là Long-Acting Beta-Agonists (LABA) trong điều trị hen suyễn. Những thay đổi này dựa trên các phân tích của FDA về các nghiên cứu cho thấy nguy cơ gia tăng các triệu chứng hen kịch phát nặng, dẫn đến nhập viện ở bệnh nhân trẻ em và người lớn cũng như tử vong ở một số bệnh nhân sử dụng LABA để điều trị hen suyễn (xem Tóm tắt dữ liệu bên dưới).

LABA được phê duyệt dưới dạng các sản phẩm đơn thành phần (Serevent và Foradil) và là một thành phần trong các sản phẩm kết hợp có chứa corticosteroid dạng hít (Advair và Symbicort) để điều trị hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Chúng hoạt động bằng cách thư giãn các cơ trong đường thở và phổi. Điều này giúp bệnh nhân thở dễ dàng hơn, và giảm bớt các triệu chứng như thở khò khè, khó thở. Các khuyến nghị mới chỉ áp dụng cho việc sử dụng LABA trong điều trị bệnh hen suyễn.

Để đảm bảo sử dụng an toàn các sản phẩm này:

• Chống chỉ định sử dụng LABA mà không sử dụng thuốc kiểm soát hen suyễn như corticosteroid dạng hít. LABA một thành phần chỉ nên được sử dụng kết hợp với thuốc kiểm soát hen suyễn; chúng không nên được sử dụng một mình.
• LABA chỉ nên được sử dụng lâu dài ở những bệnh nhân mà bệnh hen suyễn không thể được kiểm soát một cách đầy đủ bằng các loại thuốc kiểm soát bệnh hen suyễn.
• LABA nên được sử dụng trong thời gian ngắn nhất cần thiết để đạt được sự kiểm soát các triệu chứng hen suyễn và ngừng sử dụng, nếu có thể, khi đã đạt được sự kiểm soát hen suyễn. Sau đó, bệnh nhân nên được duy trì bằng thuốc kiểm soát hen suyễn.
• Bệnh nhân nhi và vị thành niên cần bổ sung LABA vào corticosteroid dạng hít nên sử dụng sản phẩm kết hợp có chứa cả corticosteroid dạng hít và LABA, để đảm bảo tuân thủ cả hai loại thuốc.

FDA cũng yêu cầu một chương trình quản lý rủi ro được gọi là Chiến lược Giảm thiểu và Đánh giá Rủi ro (REMS) cho các sản phẩm này. REMS cho LABA sẽ bao gồm một Hướng dẫn Thuốc đã được sửa đổi được viết riêng cho bệnh nhân và một kế hoạch giáo dục các chuyên gia chăm sóc sức khỏe về việc sử dụng LABA thích hợp. Ngoài ra, FDA yêu cầu các nhà sản xuất tiến hành các thử nghiệm lâm sàng bổ sung để đánh giá thêm tính an toàn của LABA khi được sử dụng kết hợp với corticosteroid dạng hít. FDA sẽ tìm kiếm ý kiến ​​đóng góp về các nghiên cứu này tại cuộc họp của ủy ban cố vấn công vào ngày 10-11 tháng 3 năm 2010. 

FDA đã xác định rằng lợi ích của LABA trong việc cải thiện các triệu chứng hen suyễn lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn khi được sử dụng thích hợp với thuốc kiểm soát hen suyễn ở những bệnh nhân cần bổ sung LABA. FDA tin rằng các biện pháp an toàn được khuyến nghị ở trên sẽ cải thiện việc sử dụng an toàn các loại thuốc này.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân

• Thuốc Agonists Beta Tác dụng Dài (LABA) không làm giảm các triệu chứng hen suyễn khởi phát đột ngột. Bệnh nhân phải luôn có một ống hít cứu hộ, chẳng hạn như ống hít albuterol, để điều trị các triệu chứng hen suyễn khởi phát đột ngột.
• LABA không bao giờ được dùng một mình để điều trị bệnh hen suyễn.
• Những bệnh nhân cần LABA cộng với thuốc kiểm soát hen suyễn không có sẵn dưới dạng sản phẩm kết hợp nên làm việc với các chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ để đảm bảo rằng mỗi loại thuốc riêng lẻ được sử dụng đúng cách.
• Bệnh nhân nên đọc Hướng dẫn dùng thuốc cho LABA.
• Bệnh nhân nên nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ để tìm hiểu các dấu hiệu cảnh báo của bệnh hen suyễn trở nên tồi tệ hơn.
• Bệnh nhân nên thảo luận bất kỳ câu hỏi nào họ có về việc sử dụng LABA với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Thuốc chủ vận beta tác dụng kéo dài (LABA) không nên bắt đầu ở bệnh nhân hen suyễn nặng.
• Thảo luận với bệnh nhân và gia đình về các dấu hiệu cảnh báo của bệnh hen suyễn trở nên tồi tệ hơn và khuyên họ đi khám ngay lập tức nếu tình trạng của họ xấu đi.
• LABA không làm giảm các triệu chứng hen suyễn khởi phát đột ngột. Một ống hít cứu hộ, chẳng hạn như ống hít albuterol, nên được kê đơn để điều trị các triệu chứng hen suyễn đột ngột.
• Khuyến khích bệnh nhân, gia đình và người chăm sóc đọc Hướng dẫn Thuốc đi kèm với đơn thuốc LABA.
• Khi có thể, hãy kê đơn sản phẩm corticosteroid hít kết hợp - LABA cho bệnh nhân trẻ em và thanh thiếu niên, những người cần bổ sung LABA để kiểm soát tốt hơn bệnh hen suyễn của họ. Sử dụng kết hợp sản phẩm sẽ giúp đảm bảo tuân thủ cả hai loại thuốc này.

Các loại thuốc được FDA chấp thuận có chứa chất chủ vận beta tác dụng lâu dài (LABA )

Thương hiệu	Thành phần hoạt chất LABA	Hoạt chất corticosteroid	Sử dụng được FDA chấp thuận
Serevent Diskus	Salmeterol	Không có	Hen suyễn, COPD, co thắt phế quản do tập thể dục
Foradil Aerolizer	Formoterol	Không có	Hen suyễn, COPD, co thắt phế quản do tập thể dục
Foradil Certihaler *	Formoterol	Không có	Bệnh hen suyễn
Advair Diskus	Salmeterol	Fluticasone	Hen suyễn, COPD
Advair HFA	Salmeterol	Fluticasone	Bệnh hen suyễn
Symbicort	Formoterol	Budesonide	Hen suyễn, COPD
Brovana	Arformoterol	Không có	COPD
Perforomist	Formoterol	Không có	COPD

* hiện không được tiếp thị ở Hoa Kỳ

 

 Tóm tắt dữ liệu

Quyết định của FDA về việc yêu cầu Chiến lược Giảm thiểu và Đánh giá Rủi ro (REMS) và các thay đổi về phân loại nhãn đối với nhãn thuốc cho các Thuốc vận động Beta Tác dụng Dài (LABA) dựa trên các phân tích từ Thử nghiệm Nghiên cứu Bệnh hen suyễn tại Đa trung tâm Salmeterol (SMART), Salmeterol Nghiên cứu giám sát toàn quốc (SNS), và một phân tích tổng hợp do FDA thực hiện năm 2008 và được thảo luận tại các Ủy ban chung về Dị ứng phổi, Quản lý rủi ro và An toàn Thuốc, và Ủy ban Tư vấn Nhi khoa, được tổ chức vào ngày 10-11 tháng 12 năm 2008 (để xem xét đầy đủ các đánh giá an toàn và thông tin cơ bản được thảo luận tại cuộc họp này, xem liên kết sau: Cuộc họp AC ngày 10-11 tháng 12 năm 2008 ).

SMART là một thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, kéo dài 28 tuần, có đối chứng với giả dược, đánh giá bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên được điều trị hen suyễn tiêu chuẩn và bổ sung salmeterol hoặc giả dược. Tổng số 26.355 bệnh nhân được đánh giá trong nghiên cứu này. Kết quả cho thấy bệnh nhân dùng salmeterol có nguy cơ tử vong do hen suyễn cao hơn so với bệnh nhân dùng giả dược. Các phân tích phân nhóm cũng được thực hiện và phát hiện ra rằng tử vong do hen suyễn ở người da trắng và người Mỹ gốc Phi xảy ra với tỷ lệ cao hơn ở bệnh nhân sử dụng salmeterol so với giả dược. Xem Bảng 1 dưới đây để biết kết quả từ SMART.

Bảng 1. Kết quả SMART

Bệnh nhân THÔNG MINH	Tử vong liên quan đến hen suyễn trong nhóm Salmeterol n (% *)	Tử vong liên quan đến hen suyễn ở nhóm giả dược n (% *)	Nguy cơ tử vong do hen suyễn tương đối (Khoảng tin cậy 95%)	Số tử vong quá mức được thể hiện trên 10.000 bệnh nhân + (Khoảng tin cậy 95%)
Tất cả bệnh nhân § salmeterol: n = 13.176 giả dược: n = 13.179	13 (0,10%)	3 (0,02%)	4,37 (1,25, 15,34)	8 (3, 13)
Bệnh nhân da trắng Salmeterol: n = 9.281 Giả dược: n = 9.361	6 (0,07%)	1 (0,01%)	5,82 (0,70, 48,37)	6 (1, 10)
Bệnh nhân Mỹ gốc Phi Salmeterol: n = 2.366 Giả dược: n = 2.319	7 (0,31%)	1 (0,04%)	7,26 (0,89, 58,94)	27 (8, 46)

* Ước tính 28 tuần, được điều chỉnh theo thời gian tiếp xúc thực tế để điều trị nghiên cứu để tính đến trường hợp bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu sớm.

+ Ước tính số ca tử vong liên quan đến hen suyễn ở những bệnh nhân được điều trị bằng salmeterol trong SMART, giả sử 10.000 bệnh nhân được dùng salmeterol trong thời gian điều trị 28 tuần. Ước tính được tính bằng sự khác biệt giữa nhóm salmeterol và nhóm giả dược về tỷ lệ tử vong do hen suyễn nhân với 10.000.

§ Tổng dân số bao gồm người da trắng, người Mỹ gốc Phi, người Mỹ gốc Tây Ban Nha, người châu Á và "Người khác" và "không được báo cáo". Không có trường hợp tử vong liên quan đến bệnh hen suyễn nào xảy ra ở các quần thể con người gốc Tây Ban Nha (salmeterol n = 996, giả dược n = 999), Châu Á (salmeterol n = 173, giả dược n = 149) hoặc "Khác" (salmeterol n = 230, giả dược n = 224) . Một trường hợp tử vong liên quan đến bệnh hen suyễn đã xảy ra ở nhóm dùng giả dược trong tiểu dân số có nguồn gốc dân tộc "không được báo cáo" (salmeterol n = 130, giả dược n = 127).

 

SNS là một nghiên cứu mù đôi kéo dài 16 tuần, so sánh việc bổ sung salmeterol hoặc albuterol với liệu pháp điều trị hen suyễn tiêu chuẩn ở 25.180 bệnh nhân hen suyễn từ 12 tuổi trở lên. Trong nghiên cứu, có sự gia tăng số ca tử vong liên quan đến hô hấp và hen suyễn ở nhóm dùng salmeterol (0,07% [12 trên 16,787 bệnh nhân]) so với nhóm albuterol (0,02% [2 trên 8,393 bệnh nhân] nguy cơ tương đối. của 3,0, p = 0,105).

Để chuẩn bị cho Ủy ban Cố vấn tháng 12 năm 2008, FDA đã tiến hành phân tích tổng hợp 110 nghiên cứu đánh giá việc sử dụng LABA ở 60.954 bệnh nhân bị hen suyễn. Phân tích tổng hợp đã sử dụng một điểm cuối tổng hợp để đo lường mức độ trầm trọng của các triệu chứng hen suyễn (tử vong do hen suyễn, đặt nội khí quản và nhập viện). Kết quả của phân tích tổng hợp cho thấy nguy cơ gia tăng các triệu chứng hen kịch phát ở những bệnh nhân sử dụng LABA so với những bệnh nhân không sử dụng LABA. Sự khác biệt về nguy cơ lớn nhất trên 1000 bệnh nhân được điều trị được thấy ở trẻ em từ 4-11 tuổi, xem bảng 2 dưới đây. Kết quả của phân tích tổng hợp chủ yếu được thúc đẩy bởi các trường hợp nhập viện liên quan đến bệnh hen suyễn. Các phân tích tổng hợp khác đánh giá tính an toàn của LABA trong điều trị hen suyễn không cho thấy sự gia tăng đáng kể nguy cơ đối với các đợt cấp hen suyễn nặng.

Bảng 2. Kết quả phân tích tổng hợp: Số bệnh nhân trải qua một sự kiện *

Dân số bệnh nhân	Bệnh nhân LABA trải qua một sự kiện	Bệnh nhân không thuộc LABA gặp biến cố	Ước tính Chênh lệch Rủi ro trên 1000 bệnh nhân được điều trị	Khoảng tin cậy 95%
Tất cả bệnh nhân n = 30.148 bệnh nhân LABA n = 30.806 bệnh nhân không phải LABA	381	304	2,80	1,11 - 4,49
Bệnh nhân từ 12 đến 17 tuổi n = 3.103 bệnh nhân LABA n = 3.289 bệnh nhân không LABA	48	30	5.57	0,21 - 10,92
Bệnh nhân từ 4 đến 11 tuổi n = 1.626 bệnh nhân LABA n = 1.789 bệnh nhân không LABA	61	39	14,83	3,24 - 26,43

* Sự kiện được xác định là điểm cuối tổng hợp (tử vong do hen suyễn, đặt nội khí quản và nhập viện)

 

Tại thời điểm này, không có đủ dữ liệu để kết luận liệu sử dụng LABA với corticosteroid dạng hít có làm giảm hoặc loại bỏ nguy cơ tử vong và nhập viện do hen suyễn hay không. FDA yêu cầu các nhà sản xuất LABA tiến hành các nghiên cứu đánh giá mức độ an toàn của LABA khi được sử dụng cùng với corticosteroid dạng hít.

Dựa trên thông tin hiện có, FDA kết luận có nguy cơ gia tăng các triệu chứng hen kịch phát nặng, dẫn đến nhập viện ở bệnh nhân trẻ em và người lớn cũng như tử vong ở một số bệnh nhân sử dụng LABA để điều trị hen suyễn. Cơ quan đang yêu cầu REMS và các thay đổi về nhãn phân loại để cải thiện việc sử dụng an toàn các sản phẩm này.