Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: Có thể tăng nguy cơ gãy xương hông, cổ tay và cột sống khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton

 Cập nhật: 23/03/2011

FDA đã xác định cảnh báo về chứng loãng xương và gãy xương trên thuốc ức chế bơm proton (PPI) không kê đơn (OTC), nhãn “Thông tin về Thuốc” không được chỉ định tại thời điểm này. Sau khi xem xét kỹ lưỡng các dữ liệu an toàn hiện có, FDA đã kết luận rằng nguy cơ gãy xương khi sử dụng PPI liều thấp, ngắn hạn là khó xảy ra.

Dữ liệu hiện có cho thấy những bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao nhất đã nhận được liều cao PPI theo toa (cao hơn liều PPI OTC) và / hoặc đã sử dụng PPI trong một năm trở lên.

Trái ngược với PPI kê đơn, PPI không kê đơn được bán trên thị trường với liều lượng thấp và chỉ dùng cho đợt điều trị 14 ngày, tối đa 3 lần mỗi năm. FDA thừa nhận rằng người tiêu dùng, hoặc tự mình hoặc dựa trên khuyến nghị của chuyên gia chăm sóc sức khỏe, có thể sử dụng các sản phẩm này trong khoảng thời gian vượt quá chỉ dẫn trên nhãn OTC. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên biết về nguy cơ gãy xương nếu họ khuyến nghị sử dụng PPI OTC với liều lượng cao hơn hoặc trong thời gian dài hơn so với nhãn PPI OTC. 

Thông báo an toàn Thông
tin bổ sung cho bệnh nhân và người tiêu dùng
Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe Bảng
tóm tắt dữ liệu
Bảng nghiên cứu dịch tễ học đánh giá nguy cơ gãy xương với thuốc ức chế bơm proton

Thông báo An toàn 

[05-25-2010] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đang sửa đổi nhãn theo toa và không kê đơn (OTC) cho một nhóm thuốc được gọi là thuốc ức chế bơm proton để bao gồm thông tin an toàn mới về khả năng tăng nguy cơ gãy xương hông, cổ tay và cột sống khi sử dụng các loại thuốc này.

Thuốc ức chế bơm proton hoạt động bằng cách giảm lượng axit trong dạ dày. Nexium, Dexilant, Prilosec, Zegerid, Prevacid, Protonix, Aciphex và Vimovo có sẵn theo đơn để điều trị các tình trạng như bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD), loét dạ dày và ruột non và viêm thực quản. Prilosec OTC, Zegerid OTC và Prevacid 24HR được bán không cần kê đơn (OTC) để điều trị chứng ợ nóng thường xuyên.

Thông tin an toàn mới dựa trên đánh giá của FDA về một số nghiên cứu dịch tễ học đã báo cáo nguy cơ gãy xương hông, cổ tay và cột sống tăng lên khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton. Một số nghiên cứu cho thấy những người có nguy cơ cao nhất bị gãy xương này đã dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao hoặc sử dụng chúng trong một năm trở lên (xem phần Tóm tắt dữ liệu). gãy xương chủ yếu được quan sát thấy ở nhóm tuổi này.

Mặc dù nguy cơ gãy xương tăng cao nhất trong các nghiên cứu này liên quan đến những người đã sử dụng thuốc ức chế bơm proton theo toa trong ít nhất một năm hoặc những người đã dùng liều cao của thuốc theo toa (không bán theo toa), để phòng ngừa, nhãn "Thông tin về Thuốc" trên thuốc ức chế bơm proton OTC (được chỉ định trong 14 ngày sử dụng liên tục) cũng đang được sửa đổi để bao gồm thông tin về nguy cơ này.

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và người sử dụng thuốc ức chế bơm proton nên biết về nguy cơ có thể bị gãy xương hông, cổ tay và cột sống khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton, đồng thời cân nhắc giữa lợi ích đã biết với rủi ro tiềm ẩn khi quyết định sử dụng chúng.

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân và người tiêu dùng

• Thuốc ức chế bơm proton có hiệu quả trong điều trị nhiều loại rối loạn tiêu hóa. Đừng ngừng dùng thuốc ức chế bơm proton trừ khi được chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn yêu cầu.
• Cần biết rằng nguy cơ gãy xương hông, cổ tay và cột sống tăng lên đã được báo cáo trong một số nghiên cứu về bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế bơm proton. Nguy cơ cao nhất đối với những ca gãy xương này được thấy ở những bệnh nhân dùng những loại thuốc này liều cao hoặc sử dụng chúng lâu hơn (một năm hoặc hơn).
• Đọc và làm theo hướng dẫn trên nhãn Thông tin về thuốc không kê đơn khi cân nhắc sử dụng thuốc ức chế bơm proton không kê đơn.
• Lưu ý rằng thuốc ức chế bơm proton OTC chỉ nên được sử dụng theo chỉ dẫn trong 14 ngày để điều trị chứng ợ nóng thường xuyên. Nếu chứng ợ nóng của bạn vẫn tiếp tục, hãy nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn. Không nên sử dụng quá ba liệu trình điều trị 14 ngày trong một năm.
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn về bất kỳ mối quan tâm nào bạn có thể có về việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton.
• Báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào với thuốc ức chế bơm proton cho chương trình MedWatch của FDA bằng cách sử dụng thông tin ở cuối trang trong hộp "Liên hệ với chúng tôi".

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Thuốc ức chế bơm proton mang lại những lợi ích quan trọng cho nhiều bệnh nhân trong việc điều trị hoặc ngăn ngừa các tình trạng như viêm thực quản ăn mòn, loét do thuốc chống viêm không steroid và bệnh trào ngược dạ dày thực quản.
• Lưu ý về nguy cơ gãy xương hông, cổ tay và cột sống tăng lên trong một số nghiên cứu quan sát ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế bơm proton.
• Khi kê đơn thuốc ức chế bơm proton, hãy cân nhắc xem liệu liều lượng thấp hơn hoặc thời gian điều trị ngắn hơn có thể điều trị đầy đủ tình trạng của bệnh nhân hay không.
• Thực hiện theo các khuyến nghị trong nhãn sản phẩm khi kê đơn thuốc ức chế bơm proton.
• Những người có nguy cơ loãng xương nên được quản lý tình trạng xương của họ theo thực hành lâm sàng hiện hành, và nên bổ sung đầy đủ vitamin D và canxi.
• Báo cáo bất kỳ sự kiện bất lợi nào với thuốc ức chế bơm proton cho chương trình MedWatch của FDA bằng cách sử dụng thông tin ở cuối trang trong hộp "Liên hệ với chúng tôi".

Tóm tắt dữ liệu

Cho đến nay, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về thuốc ức chế bơm proton không phát hiện thấy nguy cơ gãy xương hông, cổ tay hoặc cột sống tăng lên. Các nghiên cứu này thường kéo dài sáu tháng và có thông tin hạn chế về tác dụng của liều cao hơn khuyến cáo.

Quyết định sửa đổi phần Cảnh báo và Thận trọng của nhãn thuốc kê đơn cũng như nhãn Thông tin thuốc OTC cho thuốc ức chế bơm proton dựa trên đánh giá của FDA về các phát hiện từ bảy nghiên cứu dịch tễ học đã được công bố. 1-7 Các nghiên cứu này sử dụng dữ liệu công bố từ cơ sở dữ liệu hành chính được máy tính hóa để đánh giá nguy cơ gãy xương hông, cổ tay và cột sống ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế bơm proton so với những người không sử dụng thuốc ức chế bơm proton (Phát hiện từ những nghiên cứu này là được tìm thấy trong Bảng dưới đây).

Trong các nghiên cứu này:

• Sáu báo cáo tăng nguy cơ gãy xương khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton 1,2,3,5,6,7 .
• Tiếp xúc với các chất ức chế bơm proton dao động trong khoảng thời gian từ 1 đến 12 năm, tùy thuộc vào nghiên cứu.
• Sự xuất hiện của gãy xương khác nhau giữa các nghiên cứu; với một nghiên cứu báo cáo sự gia tăng gãy xương khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton trong năm trước 2 và một nghiên cứu khác cho thấy sự gia tăng sau 5 đến 7 năm sử dụng thuốc ức chế bơm proton 3 .
• Nguy cơ gãy xương gia tăng chủ yếu được quan sát thấy ở những người lớn tuổi.
• Hai nghiên cứu báo cáo sự gia tăng gãy xương khi sử dụng liều cao hơn các chất ức chế bơm proton 2,5 .
• Hai nghiên cứu báo cáo sự gia tăng gãy xương với thời gian sử dụng lâu hơn 2,3 .    
• Một nghiên cứu không tìm thấy mối quan hệ giữa việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton và gãy xương 4 . Nghiên cứu này giới hạn đối tượng nghiên cứu ở những người không có các yếu tố nguy cơ chính dẫn đến gãy xương.

FDA không có quyền truy cập vào dữ liệu hoặc các giao thức cho các nghiên cứu này, do đó, khả năng của chúng tôi để xác minh rằng các nghiên cứu đã được thực hiện như mô tả trong các ấn phẩm ban đầu bị hạn chế. Dựa trên đánh giá của chúng tôi về các bài báo đã xuất bản, điểm mạnh chính của các nghiên cứu này là chúng có vẻ được thiết kế tốt, được xem xét tác động của cả liều lượng và thời gian sử dụng thuốc ức chế bơm proton đối với nguy cơ gãy xương và sử dụng các phương pháp thống kê thích hợp để giảm sai lệch bằng cách điều chỉnh các yếu tố tiềm ẩn được biết là có liên quan đến sự xuất hiện của gãy xương như tuổi tác, giới tính, sự hiện diện của các bệnh lý mắc phải và sử dụng các loại thuốc được kê đơn chung.

Tuy nhiên, một số hạn chế của nghiên cứu làm cho việc tìm hiểu mức độ liên quan lâm sàng của các phát hiện được báo cáo trở nên khó xác định. Cơ sở dữ liệu về khiếu nại hành chính thường không chứa thông tin về tất cả các yếu tố tiềm ẩn có thể ảnh hưởng đến mối quan hệ giữa việc sử dụng chất ức chế bơm proton và nguy cơ gãy xương. Các nghiên cứu này không thể tính đến việc thiếu hoặc không đầy đủ thông tin về tiền sử gia đình bị loãng xương, tiền sử hút thuốc, số đo cân nặng và chiều cao, sử dụng rượu, tiền sử sử dụng chế độ ăn uống và bổ sung (canxi và vitamin D), sử dụng thuốc không kê đơn, sự hiện diện của các bệnh tiêu hóa , chẳng hạn như loét, lý do sử dụng thuốc ức chế bơm proton, và tiền sử bất động, chóng mặt hoặc ngã gần đây. Ngoài ra, trong hầu hết các nghiên cứu đã báo cáo mối liên hệ có thể có với gãy xương do loãng xương,

Tuy nhiên, cơ chế chính xác làm tăng nguy cơ gãy xương khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton vẫn chưa được biết. Ba nghiên cứu dịch tễ học không tìm thấy mối liên quan nhất quán giữa việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton mãn tính và mật độ khoáng xương 6,7,8 .

Dựa trên các dữ liệu hiện có, tại thời điểm này vẫn chưa rõ liệu việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton có phải là nguyên nhân làm tăng nguy cơ gãy xương được thấy trong một số nghiên cứu dịch tễ học hay không.

Để điều tra thêm về vấn đề này, FDA có kế hoạch phân tích dữ liệu từ một số thử nghiệm lâm sàng lớn, dài hạn, có đối chứng với giả dược về bisphosphonates (thuốc được sử dụng để ngăn ngừa gãy xương) để đánh giá nguy cơ gãy xương ở những phụ nữ có nguy cơ gãy xương do loãng xương. đã sử dụng hoặc không sử dụng thuốc ức chế bơm proton.

FDA cũng đang làm việc với các nhà sản xuất các sản phẩm này để nghiên cứu thêm về nguy cơ có thể xảy ra này. Ví dụ, như một phần của phê duyệt Dexilant (dexlansoprazole), (tháng 1 năm 2009), nhà sản xuất được yêu cầu thực hiện một thử nghiệm lâm sàng sau khi đưa ra thị trường để đánh giá tác động của dexlansoprazole và esomeprazole đối với cân bằng nội môi của xương, bao gồm cả những thay đổi về dấu ấn sinh học của quá trình hình thành xương và tiêu xương Kết quả từ thử nghiệm này dự kiến ​​vào cuối năm 2011.

Tóm lại, dữ liệu hiện có, bao gồm cả những phát hiện từ một số nghiên cứu dịch tễ học, cho thấy có thể tăng nguy cơ gãy xương hông, cổ tay và cột sống ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế bơm proton. Dữ liệu cho thấy nguy cơ gia tăng có thể phụ thuộc vào liều lượng, thời gian sử dụng hoặc cả hai. Tại thời điểm hiện tại, không có gì chắc chắn về mức độ rủi ro này. Do sự không chắc chắn này, khi kê đơn thuốc ức chế bơm proton, các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên xem xét liệu liều lượng thấp hơn hoặc thời gian điều trị ngắn hơn có thể điều trị đầy đủ tình trạng của bệnh nhân hay không.

Bảng nghiên cứu dịch tễ học đánh giá nguy cơ gãy xương với thuốc ức chế bơm proton

Nghiên cứu	Khoảng thời gian nghiên cứu	Nghiên cứu dân số	Các phát hiện liên quan đến Thuốc ức chế bơm Proton (PPI)
Vestergaard 2006	1/1/2000 - 31/12/2000	124.655 trường hợp bị gãy xương 373.962 kiểm soát phù hợp Mọi lứa tuổi Nguồn dữ liệu: Cơ sở dữ liệu y tế Đan Mạch 1	PPI sử dụng trong năm qua Nguy cơ gãy xương tổng thể, Tỷ lệ cá cược (OR) = 1,18 (KTC 95%, 1,12–1,43)  Nguy cơ gãy xương hông, OR = 1,45 (KTC 95%, 1,28–1,65)  Nguy cơ gãy cột sống, OR = 1,60 (KTC 95%, 1,25–2,04)  Nguy cơ gãy xương cẳng tay, OR = 0,95 (0,82-1,11)  Không thấy mối quan hệ đáp ứng giữa liều với PPI và nguy cơ gãy xương: (DDD [liều hàng ngày được xác định] là số liều trong một năm)
Yang 2006	1987 - 2003	13.556 trường hợp bị gãy xương 135.386 kiểm soát phù hợp Tuổi ≥ 50 tuổi  Nguồn dữ liệu: UK / GPRD 2	Nguy cơ gãy xương hông, sử dụng PPI> 1 năm Tỷ lệ cược điều chỉnh (aOR) ± = 1,44 (KTC 95%, 1,30–1,59)  Nguy cơ gãy xương hông tăng khi sử dụng PPI liều cao> 1 năm: (liều được xác định là liều / ngày,> 1,75 liều / ngày) aOR = 2,65 (KTC 95%, 1,80-3,90)  Nguy cơ gãy xương hông tăng lên khi sử dụng PPI lâu hơn  1 năm, aOR = 1,22 (95% CI, 1,15-1,30)  4 năm, aOR = 1,59 (KTC 95%, 1,39-1,80)
Targownik 2008	1996 - 2004	15.792 trường hợp bị gãy xương 47.289 kiểm soát phù hợp Tuổi ≥ 50 tuổi  Nguồn dữ liệu: PHRDR / 3 Manitoba, Canada	Nguy cơ gãy xương hông, cổ tay, cột sống khi sử dụng PPI ≥ 7 năm Tỷ lệ cược đã điều chỉnh (aOR) ¥ = 1,92 (KTC 95%, 1,16–3,18)  Nguy cơ gãy xương hông tăng lên khi thời gian sử dụng lâu hơn  Sử dụng PPI ≥ 5 năm, aOR = 1,62 (KTC 95%, 1,02–2,58)  PPI sử dụng ≥ 6 năm, aOR = 2,49 (95% CI, 1,33-4,67)  Sử dụng PPI ≥ 7 năm, aOR = 4,55 (KTC 95%, 1,68–12,29)
Kaye 2008	1995 - 2005	1.098 trường hợp bị gãy xương 10.923 kiểm soát phù hợp  Tuổi 50-70  Nguồn dữ liệu: UK / GPRD 2	Nguy cơ tương đối ước tính (RR) của gãy xương hông = 0,9 (KTC 95%, 0,7–1,11) (Bệnh nhân có nguy cơ gãy xương đã được loại trừ khỏi phân tích)  Nguy cơ gãy xương hông không được phát hiện khi số lượng đơn thuốc PPI tăng lên
Corley 2010	1995-2007	33.752 trường hợp bị gãy xương  130.471 kiểm soát phù hợp  Tuổi ≥ 18 tuổi  Nguồn dữ liệu: KPNC / 4 California, USA	Nguy cơ gãy xương khi sử dụng PPI ≥ 2 năm và 1 yếu tố nguy cơ khác Tỷ lệ tỷ lệ cược (OR) = 1,30 (KTC 95%, 1,21–1,39)  Yếu tố nguy cơ: lạm dụng rượu, viêm khớp, tiểu đường, bệnh thận, glucocorticoid, bệnh mạch máu não, sa sút trí tuệ, động kinh, rối loạn dáng đi, liệt nửa người, rối loạn tâm thần, hút thuốc, suy giảm thị lực, sử dụng thuốc giải lo âu  Nguy cơ gãy xương tăng lên khi dùng liều PPI cao hơn: (liều lượng = số viên thuốc mỗi ngày> 1,5) OR = 1,41 (KTC 95%, 1,21-1,64)  Nguy cơ gãy xương không tăng liên tục khi thời gian sử dụng lâu hơn
Yu 2008	Phụ nữ: 7,6 năm có nghĩa là theo dõi   Đàn ông: 5,6 năm có nghĩa là theo dõi	Phụ nữ (4.574 người không dùng PPI và 234 người dùng PPI)  Nam giới (4.920 người không sử dụng PPI và 487 người sử dụng PPI) Độ tuổi ≥ 65 tuổi Nguồn dữ liệu: MrOS / SOF 5	Nguy cơ gãy xương hông  Nữ: Mối nguy tương đối đã điều chỉnh (aRH) £ = 1,16 (KTC 95%, 0,80-1,67)  Nam giới: aRH = 0,62 (KTC 95%, 0,26-1,44)  Nguy cơ gãy xương nonspine  Phụ nữ: aRH = 1,34 (KTC 95%, 1,10-1,64)  Nam giới: aRH = 1,21 (KTC 95%, 0,91-1,62)
Xám 2010	7.8 năm, có nghĩa là theo dõi	2.831 người dùng PPI  127.756 người dùng không phải PPIs  Phụ nữ sau mãn kinh từ 50 - 79 tuổi  Nguồn dữ liệu: WHI OS / WHI CT 6	Nguy cơ gãy xương tổng số đã điều chỉnh Tỷ lệ nguy cơ (aHR) ≠ = 1,25 (KTC 95%, 1,15-1,36)  Nguy cơ gãy xương hông, aHR = 1,00 (KTC 95%, 0,71-1,40)  Nguy cơ gãy cột sống, aHR = 1,47 (KTC 95%, 1,18-1,82)  Nguy cơ gãy xương cổ tay, aHR = 1,26 (KTC 95%, 1,05-1,51)  Không có xu hướng nhất quán về nguy cơ gãy xương với thời gian sử dụng

Nguồn dữ liệu: 1. Cơ sở dữ liệu Y tế Đan Mạch; 2. Vương quốc Anh, Cơ sở dữ liệu Nghiên cứu Thực hành Chung; 3. Kho Dữ liệu Nghiên cứu Sức khỏe Dân số (Manitoba, Canada); 4. Kaiser Permanente Bắc California; 5. Gãy xương do loãng xương ở nam giới Nghiên cứu / Nghiên cứu về chứng gãy xương do loãng xương; 6. Nghiên cứu quan sát Sáng kiến ​​Sức khỏe Phụ nữ / Thử nghiệm Lâm sàng Sáng kiến ​​Sức khỏe Phụ nữ

± Được điều chỉnh theo giới tính, tuổi, chỉ số khối cơ thể, sử dụng thuốc (thuốc giải lo âu, thuốc chống trầm cảm, NSAID / aspirin, thuốc lợi tiểu thiazide, thuốc chống loạn thần, antiparkinsonian, chống rối loạn điều hòa, liệu pháp hormone, corticosteroid, thyroxine), tình trạng sức khỏe (nghiện rượu, viêm khớp, đột quỵ, hen suyễn hoặc COPD, sa sút trí tuệ, đái tháo đường, suy tim sung huyết, suy giảm khả năng vận động, nhồi máu cơ tim, bệnh loét dạ dày tá tràng, rối loạn co giật, bệnh mạch máu ngoại vi, suy giảm thị lực, người hút thuốc hiện tại, gãy xương trước đó).

¥ Được điều chỉnh theo thu nhập, khu vực cư trú, chẩn đoán (bệnh tiểu đường ngắn hạn hoặc dài hạn, động kinh, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, viêm khớp, ghép tạng, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, sử dụng chất kích thích, trầm cảm, tâm thần phân liệt, sa sút trí tuệ), sử dụng chăm sóc tại nhà và sử dụng nhiều loại thuốc.

£ Được điều chỉnh theo tuổi, phòng khám, chủng tộc, chỉ số khối cơ thể, sử dụng rượu, tập thể dục, sử dụng corticosteroid dạng uống hoặc hít, sử dụng NSAID, sử dụng bổ sung canxi, sử dụng thuốc điều trị loãng xương và sức khỏe tự báo cáo, thay đổi cân nặng đồng thời và tổng xương hông ban đầu mật độ khoáng. Nhóm SOF cũng được điều chỉnh đối với lượng caffeine và sử dụng estrogen. Nhóm MrOS cũng được điều chỉnh về hút thuốc và tiền sử phẫu thuật dạ dày.

≠ Được điều chỉnh theo tuổi, chủng tộc / dân tộc, chỉ số khối cơ thể, đăng ký tình trạng thử nghiệm lâm sàng, chỉ số cho nhóm thuần tập, hút thuốc, hoạt động thể chất (các nhiệm vụ tương đương về trao đổi chất), tự báo cáo sức khỏe, có cha mẹ bị gãy xương hông sau 40 tuổi, đã điều trị đái tháo đường, tiền sử gãy xương từ 55 tuổi trở lên và sử dụng corticosteroid, điểm chức năng thể chất, tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực, hen suyễn hoặc khí phế thũng, viêm khớp, loét dạ dày hoặc tá tràng, ợ chua vừa hoặc nặng, loãng xương, số lượng thuốc điều trị thần kinh , và sử dụng liệu pháp hormone và bisphosphonates. 

Người giới thiệu:

1. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Thuốc ức chế bơm proton, histamine H2

thuốc đối kháng thụ thể, và các thuốc kháng acid khác và nguy cơ gãy xương. Mô bê

Int . 2006; 79: 76-83.

2. Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Liệu pháp ức chế bơm proton dài hạn

và nguy cơ gãy xương hông. JAMA 2006; 296: 2947-53.

3. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Trước HJ, Leung S, Leslie WD. Sử dụng bơm proton

chất ức chế và nguy cơ gãy xương do loãng xương. CMAJ 2008 12 tháng 8; 179 (4): 319-26.

4. Kaye JA, Jick H. Sử dụng thuốc ức chế bơm proton và nguy cơ gãy xương hông ở bệnh nhân

không có các yếu tố rủi ro chính. Dược trị liệu 2008, 28: 951-59.

5. Corley, DA, Kubo, A., Zhao, W., Quesenberry, C., Thuốc ức chế bơm proton và thuốc đối kháng thụ thể histamine-2 có liên quan đến gãy xương hông ở bệnh nhân có nguy cơ, Khoa tiêu hóa (2009), doi: 10.1053 / j.gastro.2010.03.055.

6. Grey SL, LaCroix AZ, Larson J, Robbins J, Cauley JA, Manson JE, Chen Z. Sử dụng chất ức chế bơm proton, gãy xương hông, và thay đổi mật độ khoáng xương ở phụ nữ sau mãn kinh. Arch Intern Med 2010; 170 (9): 765-771.

7. Yu EW, Blackwell T, Ensrud KE, Hillier TA, Lane NE, Orwoll E, Bauer DC, et al. Thuốc ức chế axit và nguy cơ mất xương và gãy xương ở người lớn tuổi. Mô Calcif Int . 2008; 83 (4): 251-259.

8. Targownik LE, Lix LM, Leung S, Leslie WD. Sử dụng chất ức chế bơm proton không liên quan đến chứng loãng xương hoặc mất mật độ khoáng xương nhanh hơn. Khoa tiêu hóa 2010; 138: 896-904.