Truyền thông về An toàn Thuốc của FDA: FDA cảnh báo về các phản ứng da hiếm gặp nhưng nghiêm trọng với thuốc giảm đau / hạ sốt acetaminophen

 Thông báo An toàn

[8-1-2013]  Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đang thông báo với công chúng rằng acetaminophen có liên quan đến nguy cơ các phản ứng da hiếm gặp nhưng nghiêm trọng. Những phản ứng da này, được gọi là Hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính (AGEP), có thể gây tử vong. Acetaminophen là một hoạt chất phổ biến để điều trị đau và hạ sốt; nó được bao gồm trong nhiều sản phẩm kê đơn và không kê đơn (OTC). 

Reddening of the skin, rash, blisters, and detachment of the upper surface of the skin can occur with the use of drug products that contain acetaminophen.  These reactions can occur with first-time use of acetaminophen or at any time while it is being taken.  Other drugs used to treat fever and pain/body aches (e.g., non-steroidal anti-inflammatory drugs, or NSAIDS, such as ibuprofen and naproxen) also carry the risk of causing serious skin reactions, which is already described in the warnings section of their drug labels.

Bất kỳ ai bị phát ban hoặc phản ứng trên da khi sử dụng acetaminophen hoặc bất kỳ loại thuốc giảm đau / hạ sốt nào khác nên ngừng thuốc và đi khám ngay. Bất kỳ ai đã từng bị phản ứng da nghiêm trọng với acetaminophen không nên dùng lại thuốc và nên liên hệ với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của họ để thảo luận về các loại thuốc giảm đau / hạ sốt thay thế.

Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên biết về nguy cơ hiếm gặp này và xem xét acetaminophen, cùng với các loại thuốc khác đã được biết là có mối liên quan như vậy, khi đánh giá bệnh nhân có các phản ứng da tiềm ẩn do thuốc.

Thông tin mới này là kết quả của việc Cơ quan xem xét cơ sở dữ liệu Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) và tài liệu y tế 1-20 để đánh giá các trường hợp phản ứng da nghiêm trọng liên quan đến acetaminophen (xem Tóm tắt Dữ liệu). Rất khó để xác định tần suất xảy ra các phản ứng da nghiêm trọng với acetaminophen, do việc sử dụng thuốc rộng rãi, sự khác biệt về cách sử dụng giữa các cá nhân (ví dụ: sử dụng không thường xuyên so với sử dụng lâu dài) và khoảng thời gian dài mà thuốc có đã có mặt trên thị trường; tuy nhiên có khả năng những sự kiện này (ví dụ như SJS, TEN, và AGEP) hiếm khi xảy ra.

FDA sẽ yêu cầu thêm cảnh báo vào nhãn của các sản phẩm thuốc kê đơn có chứa acetaminophen để giải quyết nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng. FDA cũng sẽ yêu cầu các nhà sản xuất thêm cảnh báo về các phản ứng da nghiêm trọng trên nhãn sản phẩm của các sản phẩm thuốc acetaminophen OTC được bán trên thị trường theo đơn thuốc mới và sẽ khuyến khích các nhà sản xuất sản phẩm thuốc tiếp thị theo chuyên khảo OTC làm như vậy.

FDA đã chuẩn bị một danh sách các câu hỏi và câu trả lời  để cung cấp thêm thông tin về vấn đề an toàn này.

Sự thật về acetaminophen

• Nó được sử dụng rộng rãi trong cả sản phẩm kê đơn và không kê đơn (OTC) để giảm đau và hạ sốt.
• Nó có sẵn trong các sản phẩm thuốc một thành phần và trong các sản phẩm thuốc kết hợp liều cố định (nghĩa là, sự kết hợp của hai hoặc nhiều thành phần trong một sản phẩm thuốc duy nhất).

Thông tin bổ sung cho bệnh nhân và người tiêu dùng

• Acetaminophen có sẵn một mình trong các sản phẩm một thành phần và cũng được kết hợp với các loại thuốc khác trong các sản phẩm được sử dụng để điều trị cảm lạnh, ho, dị ứng, đau và khó ngủ.
• Acetaminophen là một thành phần trong nhiều loại thuốc không kê đơn (OTC) và thuốc kê đơn. Trên các loại thuốc OTC, từ “acetaminophen” xuất hiện ở mặt trước của bao bì và trên nhãn Thông tin Thuốc trong phần (các) Thành phần Hoạt tính. Trên các loại thuốc kê đơn, nhãn có thể viết rõ acetaminophen hoặc có thể có phiên bản rút gọn của nó như “APAP”, “acet,” “acetamin” hoặc “acetaminoph”. Nếu bạn không chắc liệu thuốc của mình có chứa acetaminophen hay không, hãy hỏi dược sĩ hoặc chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn để biết thêm thông tin. 
• Acetaminophen hiếm khi gây ra các phản ứng nghiêm trọng trên da. Các triệu chứng có thể bao gồm đỏ da, phát ban, mụn nước và bề mặt trên của da có thể bị tách ra khỏi các lớp dưới.
• Các phản ứng da nghiêm trọng có thể xảy ra ngay cả khi bạn đã dùng acetaminophen trong quá khứ mà không gặp bất kỳ vấn đề gì.
• Nếu bạn phát triển bất kỳ phản ứng hoặc phát ban da nào trong khi sử dụng thuốc có chứa acetaminophen, hãy dừng thuốc và đến cơ sở y tế ngay lập tức. Chuyên gia chăm sóc sức khỏe sẽ đánh giá bạn để xác định xem bạn có đang gặp phản ứng da nghiêm trọng hay không.  
• Nếu bạn đã bị phản ứng da nghiêm trọng với acetaminophen, không dùng lại nó hoặc bất kỳ sản phẩm nào có chứa acetaminophen. Làm như vậy có thể khiến bạn có một phản ứng da nghiêm trọng khác.
• Nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ câu hỏi hoặc thắc mắc nào về acetaminophen hoặc các loại thuốc giảm đau / hạ sốt khác.
• Các loại thuốc khác được sử dụng để điều trị sốt và đau / nhức mỏi cơ thể (ví dụ: thuốc chống viêm không steroid hoặc NSAID, chẳng hạn như ibuprofen và naproxen) cũng có nguy cơ gây ra các phản ứng nghiêm trọng trên da. Tuy nhiên, việc bạn bị phản ứng da nghiêm trọng với acetaminophen không nhất thiết có nghĩa là bạn cũng sẽ bị phản ứng với các loại thuốc giảm đau / hạ sốt khác.
• Báo cáo các tác dụng phụ của acetaminophen cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp Liên hệ với FDA ở cuối trang này.

Thông tin bổ sung cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe

• Hiếm khi, acetaminophen có thể gây ra các phản ứng da nghiêm trọng, có khả năng gây tử vong, chẳng hạn như mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính (AGEP), Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN).
• Các bằng chứng ủng hộ quan hệ nhân quả chủ yếu đến từ một số ít trường hợp được công bố trong các tài liệu y khoa, trong đó bệnh nhân được điều trị lại bằng acetaminophen và tái phát phản ứng da nghiêm trọng. 1-3  Dữ liệu hỗ trợ khác bao gồm các báo cáo từ cơ sở dữ liệu của Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) và các nghiên cứu kiểm soát trường hợp (xem Tóm tắt Dữ liệu). 21-26
• Thông báo cho bệnh nhân về các dấu hiệu của phản ứng da nghiêm trọng và nên ngừng sử dụng acetaminophen khi xuất hiện ban đầu trên da hoặc bất kỳ dấu hiệu quá mẫn nào khác.
• Thông báo cho bệnh nhân rằng acetaminophen có thể là một thành phần trong các sản phẩm thuốc kết hợp liều cố định không kê đơn và thuốc kê đơn, bao gồm cả những thuốc được sử dụng để điều trị cảm lạnh, ho, dị ứng, đau và khó ngủ.
• Các loại thuốc khác được sử dụng để điều trị sốt và đau / nhức mỏi cơ thể (ví dụ: NSAID) cũng có nguy cơ gây ra các phản ứng nghiêm trọng trên da. Tuy nhiên, dường như không có sự nhạy cảm chéo giữa acetaminophen và các loại thuốc giảm đau / hạ sốt khác.
• Báo cáo các sự kiện bất lợi liên quan đến acetaminophen cho chương trình FDA MedWatch, sử dụng thông tin trong hộp Liên hệ với FDA ở cuối trang này.

Tóm tắt dữ liệu

FDA đã xem xét cơ sở dữ liệu của Hệ thống Báo cáo Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) và các tài liệu y khoa để tìm bằng chứng về mối liên quan giữa acetaminophen và Hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính (AGEP). Bằng chứng chứng minh mối quan hệ nhân quả giữa acetaminophen và các phản ứng da nghiêm trọng chủ yếu đến từ một số ít các trường hợp được công bố trong đó bệnh nhân được điều trị lại bằng acetaminophen và tái phát phản ứng da nghiêm trọng. 1-3

• Trong một trường hợp, một bé gái 7 tuổi bị sốt và đau họng được điều trị bằng ba liều acetaminophen (10 mg / kg), và 12 giờ sau, bé phát ban đỏ khắp vùng mông và chân. Tình trạng của cô trở nên tồi tệ hơn, và cô phải nhập viện. Sinh thiết da của cô ấy tương thích với TEN. Sáu tháng sau, một nhà dị ứng đặt câu hỏi về chẩn đoán TEN do acetaminophen và thực hiện tái tạo miệng bằng acetaminophen 250 mg. Không có loại thuốc nào khác được sử dụng. Ba mươi phút sau, bệnh nhân nổi mề đay lan tỏa và ban đỏ và được chuyển đến bệnh viện. 1  
• Trong một trường hợp khác, một cậu bé 11 tuổi phải nhập viện vì SJS. Anh ta đã uống acetaminophen để bị cảm lạnh và được chăm sóc y tế với tình trạng khó chịu, sốt và các dát ban đỏ tiến triển thành các tổn thương ăn mòn, xuất huyết. Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm bao gồm sinh thiết tương thích với SJS. Một thử nghiệm đường uống sau đó với acetaminophen (bác sĩ lâm sàng không biết phản ứng ban đầu có liên quan đến acetaminophen) dẫn đến hồng ban đa dạng, được chẩn đoán lâm sàng bằng sinh thiết tương thích. 2  
• Trong trường hợp thứ ba, một người đàn ông 83 tuổi đã dùng acetaminophen và nhiều loại thuốc khác để thay khớp háng. Anh ta nhập viện trong tình trạng ban đỏ với hàng trăm mụn mủ nhỏ, không hình trứng; sinh thiết cho thấy mụn mủ dưới vỏ, bong vảy, phù gai thị và thâm nhiễm quanh mạch phù hợp với AGEP. Tất cả các loại thuốc đã được dừng lại với việc giải quyết vấn đề phun trào và bong tróc lan rộng. Thử nghiệm miếng dán da với acetaminophen chỉ dẫn đến mụn mủ dưới vỏ. Anh ta bị tái phát AGEP sau khi tiêm propacetamol tiêm tĩnh mạch, một tiền chất của acetaminophen. 3

Ngoài ba trường hợp hồi phục dương tính, các tài liệu y tế còn có một số trường hợp SJS, TEN và AGEP (tương ứng 3, 17 và 6 trường hợp) trong đó loại thuốc duy nhất được sử dụng trước phản ứng là acetaminophen, hoặc quá mẫn với acetaminophen là được chứng minh bằng thử nghiệm da hoặc các phương tiện khác. 1-20  Không có trường hợp tử vong nào được báo cáo trong y văn, nhưng phần lớn các trường hợp phải nhập viện. Tất cả các trường hợp được giải quyết khi ngừng thuốc.

Một cuộc tìm kiếm của FAERS từ năm 1969 đến năm 2012 đã xác định 91 trường hợp SJS / TEN và 16 trường hợp AGEP, dẫn đến 67 trường hợp nhập viện và 12 trường hợp tử vong. Phần lớn các trường hợp liên quan đến các sản phẩm acetaminophen một thành phần. Một số ít trường hợp liên quan đến các sản phẩm acetaminophen dạng tiêm hoặc các sản phẩm kết hợp liều cố định acetaminophen / opioid dạng uống. Các chỉ định sử dụng acetaminophen khác nhau giữa chứng sốt và giảm đau, và phần lớn các liều được báo cáo phù hợp với các khuyến cáo về liều lượng được ghi trên nhãn.

Trong số 91 trường hợp SJS / TEN, 6 trường hợp được phân loại là các trường hợp có thể xảy ra liên quan đến acetaminophen, số còn lại được phân loại là các trường hợp có thể xảy ra. Trong số 16 trường hợp AGEP, 1 trường hợp được phân loại là trường hợp có thể xảy ra liên quan đến acetaminophen, số còn lại được phân loại là trường hợp có thể xảy ra. Bảy trường hợp có thể xảy ra này đã được bác sĩ da liễu chẩn đoán xác định là SJS / TEN hoặc AGEP và / hoặc các phát hiện mô học liên quan tạm thời với acetaminophen; Thuốc gây nhiễu không được sử dụng trong vòng hai tuần trước khi các sự kiện xảy ra. Thời gian xảy ra biến cố, được đo từ khi bắt đầu dùng acetaminophen đến khi bắt đầu xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng trên da, dao động từ dưới 24 giờ đến 8 ngày. Trong số những trường hợp có thể xảy ra, sáu người phải nhập viện và một người tử vong.

Đánh giá của FDA về năm nghiên cứu bệnh chứng SJS / TEN và một trong số AGEP chỉ ra rằng rủi ro của SJS / TEN có thể tăng lên khi sử dụng acetaminophen và nhìn chung không phụ thuộc vào tác dụng của các loại thuốc khác. 21-26  Tuy nhiên, tất cả trừ hai nghiên cứu bệnh chứng này không giải quyết được sự hiện diện có thể có của bệnh thiên vị nguyên sinh , mà trong bối cảnh này đề cập đến sự gia tăng giả mạo nguy cơ SJS / TEN do acetaminophen, do việc sử dụng nó để điều trị sốt , một triệu chứng phi thường của SJS / TEN. Trong một trong hai nghiên cứu kiểm soát tác động nhiễu của thiên vị nguyên sinh bằng cách giới hạn thời gian tiếp xúc với acetaminophen trong khoảng thời gian trước thời kỳ tiền căn, acetaminophen vẫn liên kết đáng kể với SJS / TEN. 26

Người giới thiệu

1. Halevi A, Ben-Amitai D, Garty BZ. Hoại tử biểu bì nhiễm độc liên quan đến uống acetaminophen. Ann Pharmacother 2000; 34: 32-4.
2. Hội chứng Trujillo C, Gago C, Ramos S. Stevens-Johnson sau khi uống acetaminophen, được xác nhận bằng thử nghiệm thách thức ở một bệnh nhân 11 tuổi. Allergol Immunopathol (Madr) 2010; 38: 99-100.
3. Leger F, Machet L, Jan V, Machet C, Lorette G, Vaillant L. Mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính liên quan đến paracetamol. Acta Derm Venereol 1998; 78: 222-3.
4. Bygum A, Gregersen JW, Buus SK. Hoại tử biểu bì nhiễm độc do acetaminophen ở trẻ em. Nhi khoa Dermatol 2004; 21: 236-8.
5. Bouziri A, Khaldi A, Hamdi A, Borgi A, Ghorbel S, Kharfi M và cộng sự. Hoại tử biểu bì nhiễm độc phức tạp do lồng ruột non: một báo cáo trường hợp. J Nhi khoa 2011; 46: e9-11.
6. Reese D, Henning JS, Rockers K, Ladd D, Gilson R. Cyclosporine cho SJS / TEN: một loạt trường hợp và đánh giá tài liệu. Cutis 2011; 87: 24-9.
7. Dragojevic-Simic V, Vukovic J, Kovacevic A. Hoại tử biểu bì nhiễm độc do paracetamol ở người lớn: báo cáo trường hợp đơn vị dược lâm sàng. Cơ bản & Dược lâm sàng & Độc học. Tập 105 (Phụ bản 1): 98.
8. Verneuil L, Ratajczak P, Allabert C, Leboeuf C, Comoz F, Janin A, et al. Apoptosis của tế bào nội mô trong các trường hợp nổi mụn nước nặng do thuốc. Br J Dermatol 2009; 161: 1371-5.
9. Yamane Y, Aihara M, Tatewaki S, Matsukura S, Kanbara T, Yamakawa Y, et al. Phân tích các phương pháp điều trị và các trường hợp tử vong do phản ứng có hại của thuốc nghiêm trọng - phân tích 46 trường hợp mắc hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc. Arerugi 2009; 58: 537-47.
10. Pyo KS, Heung YD, Jung KS, Hyeong CS, Soo CN. Một trường hợp hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) do thuốc chống viêm không steroid (NSAID) gây ra tại Trung tâm Y tế Cấp cứu. Toxicology Letters 2008; 180 (Phụ lục 5): S140.
11. Yun SJ, Choi MS, Piao MS, Lee JB, Kim SJ, Won YH, et al. Lactate dehydrogenase huyết thanh là một dấu hiệu mới để đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh trong giai đoạn đầu của hoại tử biểu bì nhiễm độc. Da liễu 2008, 217: 254-9.
12. Gerdts B, Vloemans AF, Kreis RW. Hoại tử biểu bì nhiễm độc: 15 năm kinh nghiệm tại một trung tâm bỏng của Hà Lan. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 781-8.
13. Prins C, Kerdel FA, Padilla RS, Hunziker T, Chimenti S, Viard I, et al. Điều trị hoại tử biểu bì nhiễm độc bằng các globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch liều cao: phân tích hồi cứu đa trung tâm 48 trường hợp liên tiếp. Arch Dermatol 2003; 139: 26-32.
14. Takeuchi Y, Katagiri K, Hatano Y, Fujiwara S. Một trường hợp hoại tử biểu bì nhiễm độc do acetaminophen. Sainichi Hifu 2004; 56: 1-10.
15. Khare KC, Khare S, Mathew G. Stevens Johnson mắc hội chứng viêm giác mạc sau khi tiêm paracetamol. J Dermatol Venereol Leprol của Ấn Độ 1997; 63: 209.
16. Szepietowski J, Wasik F, Szybejko-Machaj G, Maj J. Bệnh hoại tử biểu bì nhiễm độc được điều trị thành công bằng cyclosporin: báo cáo về ba trường hợp. J Eur Acad Dermatol Venereol 1997; 9: 169-72.
17. Sezer E, Sezer T, Koseoglu D, Filiz NO. Mụn mủ ngoại tiết tổng quát cấp tính ở trẻ em. Nhi khoa Dermatol 2007; 24: 93-5.
18. Wohl Y, Goldberg I, Sharazi I, Brenner S. Một trường hợp mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính do paracetamol gây ra ở một phụ nữ mang thai khu trú ở vùng cổ. Skinmed 2004; 3: 47-9.
19. Mashiah J, Brenner S. Một phản ứng toàn thân với xét nghiệm miếng dán để đánh giá bệnh mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính. Arch Dermatol 2003; 139: 1181-3.
20. De Coninck AL, Van Strubarq AS, Pipeleers-Marichal MA, Huyghens LP, Suys ET, Roseeuw DI. Mụn mủ toàn thân cấp tính do paracetamol gây ra. Một trường hợp có rối loạn huyết động nặng. Da liễu 1996, 193: 338-41.
21. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, Rzany B, Stern RS, Anderson T, et al. Sử dụng thuốc và nguy cơ mắc hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc. N Engl J Med 1995; 333: 1600-7.
22. Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bavinck JN, Naldi L, et al. Các yếu tố nguy cơ đối với mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính (AGEP) - kết quả của một nghiên cứu bệnh chứng đa quốc gia (EuroSCAR). Br J Dermatol 2007; 157: 989-96.
23. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, et al. Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc: đánh giá rủi ro của thuốc chú trọng đến các loại thuốc được bán trên thị trường gần đây. Nghiên cứu EuroSCAR. J Invest Dermatol 2008; 128: 35-44.
24. Gau SS, Chao PF, Lin YJ, Chang CJ, Gau CS. Mối liên quan giữa carbamazepine và valproate và các phản ứng có hại của thuốc trên da ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực: một nghiên cứu bệnh chứng phù hợp lồng ghép. J Clin Psychopharmacol 2008, 28: 509-17.
25. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, Dunant A, Liss Y, Bork K, et al. ALDEN, một thuật toán để đánh giá quan hệ nhân quả của thuốc trong Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc: so sánh với phân tích bệnh chứng. Clin Pharmacol Ther 2010, 88: 60-8.
26. Levi N, Bastuji-Garin S, Mockenhaupt M, Roujeau JC, Flahault A, Kelly JP, et al. Thuốc là yếu tố nguy cơ của hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc ở trẻ em: một phân tích tổng hợp. Nhi khoa 2009; 123: e297-304.